Farmacología de la abiraterona
CYP17 cataliza dos reacciones secuenciales: 1) [pregnenolona] y [progesterona] se convierten en DHEA] 17α-hidroxi derivados a través de la actividad 17α-hidroxilasa, 2) formando respectivamente deshidrogenación epiandrosterona [dehidroepiandrosterona]. La DHEA y la androstenediona son los precursores de los andrógenos y la testosterona. La inhibición de abiraterona CYP17 también puede provocar un aumento de la producción de mineralocorticoides a través de las glándulas suprarrenales (consulte Advertencias y precauciones).
Los niveles de andrógenos disminuyen después del tratamiento del cáncer de próstata sensible a los andrógenos. Las terapias de ablación de andrógenos, como los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina [agonistas de GnRH] o la orquiectomía, reducen la producción de andrógenos testiculares, pero no afectan la producción de andrógenos por parte de las glándulas suprarrenales o los tumores.
En ensayos clínicos de Fase III controlados con placebo, ZYTIGA redujo la testosterona sérica y otros andrógenos en pacientes. No es necesario controlar el efecto de ZYTIGA sobre los niveles séricos de testosterona.
Se pueden observar cambios en los niveles séricos del antígeno prostático específico (PSA), pero no se ha demostrado que se correlacionen con el beneficio clínico en pacientes individuales. La farmacocinética del acetato de abiraterona y del acetato de abiraterona se estudió en voluntarios sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC). En el cuerpo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona estuvieron por debajo de niveles detectables en >99% de las muestras analizadas (
Absorción
Acetato de abiraterona oral en pacientes con CRPC metastásico Después del tratamiento, la mediana de tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona fue de 2 horas. En estado estacionario, se observó una acumulación de abiraterona que fue 2 veces mayor que con una dosis única de 1.000 mg de acetato de abiraterona. dosis de 1.000 mg al día, el valor en estado estacionario (DE media) de la Cmax fue de 226.178 ng/ml y el AUC fue de 1.173.690 ng/hora ml. No se observó una desviación significativa en el rango de dosis de 250 mg a 1.000 mg. La exposición sistémica del acetato de abiraterona aumentó cuando se administró con alimentos. La Cmax y el AUC0-∞ fueron 7 veces y 5 veces mayores, respectivamente, cuando el acetato de abiraterona se administró con una comida baja en grasas (7% de grasa, 300 calorías). , y cuando el acetato de abiraterona se administró con una comida rica en grasas (57 % de grasa, 825 calorías), 17 y 10 veces más, respectivamente, cuando se administraron juntos. Cuando el contenido y la composición de las comidas normalmente varían, ZYTIGA y. Las comidas pueden provocar una exposición mayor y muy variable. Por lo tanto, tome ZYTIGA al menos 2 horas antes y después de tomarlo. No debe ingerir alimentos durante al menos 1 hora después de zy tiga. Trague las tabletas completamente con agua [consulte Posología y administración].
Distribución y unión a proteínas
La abiraterona se une a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1 están altamente unidas (>:99%). (DE media) es 19 669 13 358 L. Los estudios in vitro muestran que el acetato de abiraterona y el acetato de abiraterona son El acetato de abiraterona no es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), pero en concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona no se ha estudiado para otros proteínas portadoras Metabolismo
Después de la administración oral de cápsulas de acetato de 14C-abiraterona, la conversión de acetato de abiraterona en abiraterona (el metabolito activo) puede estar mediada por la actividad esterasa (no se ha determinado la esterasa) en lugar de por el CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el oxinitruro de abiraterona (inactivo), cada uno de los cuales representa el 43 % de la exposición, y SULT2A1, la enzima involucrada en la formación de óxido de nitrógeno del sulfato de abiraterona. en la formación de sulfato de abiraterona
Secreción
En pacientes con CRPC metastásico, el nivel promedio de abiraterona en plasma La vida media terminal (media ± DE) fue de 65438 ± 025. horas después de la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recuperó en las heces y aproximadamente el 5% en la orina.
Los compuestos principales en las heces fueron acetato de abiraterona y acetato de abiraterona sin cambios (aproximadamente 55% y 22% de la dosis, respectivamente).
Pacientes con insuficiencia hepática
Sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 8) o moderada (n = 8) al inicio del estudio (categorías A y B de Child-Pugh, respectivamente) y Se examinó la farmacocinética de abiraterona en 8 sujetos de control sanos y funcionales. La exposición sistémica a abiraterona aumentó casi 1,1 veces y 3,6 veces después de una dosis oral única de 1.000 mg en sujetos con insuficiencia hepática inicial leve y moderada, respectivamente. La vida media media de abiraterona se extendió a casi 65.438 ± 08 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y a casi 65.438 ± 09 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada. Zytiga no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave al inicio del estudio (categoría C de Child-Pugh) [consulte Posología, administración y uso en poblaciones específicas].
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis estable (N=8) y sujetos de control emparejados con función renal normal (N =8) Se examinó la farmacocinética de abiraterona. En el ensayo de cohorte de ESRD, se administró una dosis única de 1000 mg de zy tiga en ayunas 1 hora después de la diálisis y se recogieron muestras para análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. Una dosis oral única de 1000 mg no aumenta la exposición sistémica de abiraterona en sujetos en diálisis con enfermedad renal terminal en comparación con sujetos con función renal normal [consulte Medicamentos en poblaciones específicas ].
Interacciones medicamentosas
Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos han demostrado que la abiraterona es un inhibidor potente de CYP1A2 y CYP2D6 y un inhibidor moderado de los inhibidores de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5.
En estudios de interacción farmacológica in vivo, [dextrometorfano] (sustrato de CYP2D6), la Cmax y el AUC aumentaron 2,8 veces y 2,9 veces, respectivamente. El AUC del metabolito activo del dextrometorfano [dextrometorfano] aumentó casi 1,3 veces [consulte Interacciones farmacológicas].
En un estudio clínico, se determinaron los efectos de 1.000 mg de acetato de abiraterona al día (más 5 mg de prednisona dos veces al día) sobre la teofilina (un sustrato de 100 mg de CYP), no se observó ningún aumento en la exposición sistémica a la teofilina. observado.
Abiraterona es un sustrato de CYP3A4 in vitro. Los efectos de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 sobre la farmacocinética de abiraterona no se han evaluado in vivo. Se deben evitar o utilizar con precaución los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 [consulte Interacciones farmacológicas ]. En un ensayo multicéntrico, abierto y de un solo grupo, 33 pacientes con CRPC metastásico recibieron 1000 mg de ZYTIGA oral una vez al día en combinación con ZYTIGA oral dos veces al día 1 hora antes o 2 horas después de una comida 5 mg. El intervalo QTc no cambió significativamente desde el inicio (es decir, >:20 ms) desde la evaluación hasta el segundo día de tratamiento. Sin embargo, debido al diseño del estudio, se observó un pequeño aumento en el intervalo QTc (es decir,