Tratamiento de precisión del cáncer colorrectal metastásico
A nivel mundial, el cáncer colorrectal ocupa el tercer lugar en incidencia y el segundo en mortalidad.
En mi país, la tasa de incidencia de cáncer colorrectal ocupa el segundo lugar y la tasa de mortalidad el quinto.
Desde la década de 1960, los regímenes de quimioterapia que combinan 5-Fu con oxaliplatino o irinotecán han sido la base para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
En los últimos años, se han aprobado progresivamente fármacos antiangiogénicos (como los anticuerpos monoclonales anti-VEGF, bevacizumab) y anti-EGFR (como el cetuximab) en combinación con quimioterapia para metástasis de primera y Tratamientos de segunda línea para el cáncer colorrectal.
Además, como tratamiento de tercera línea y tratamiento de rescate se utilizan trifluridina/tipiraracetam (TAS-102), refenib y gulatinib.
Cómo tratar con precisión el cáncer colorrectal en función de sus características biológicas moleculares, ubicación del tumor, tratamientos previos, estado del paciente y otros factores es crucial para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
Ahora, echemos un vistazo a cómo tratar con precisión el cáncer colorrectal para maximizar el beneficio para los pacientes.
01 Tratamiento quirúrgico
Para pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepática o metástasis pulmonar, después de la evaluación quirúrgica, si es posible la resección quirúrgica, se realizará resección quirúrgica.
En el caso de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico potencialmente resecable, aproximadamente el 40% de los pacientes pueden someterse a cirugía después de cambiar de tratamiento. Sin embargo, todavía hay una tasa de recurrencia del 75% después de la cirugía.
No existe un plan de tratamiento estándar claro para la terapia de conversión, generalmente:
A para pacientes con genes RAS de tipo salvaje, quimioterapia con doble fármaco (FOLFOX/FOLFIRI) anticuerpo EGFR (. tuximab occidental).
b Para pacientes con mutaciones del gen RAS y cáncer de colon derecho, se utiliza quimioterapia doble o triple (FOLFOXIRI) y anticuerpo monoclonal VEGF (bevacizumab).
02 Tratamiento de primera línea
El tratamiento estándar de primera línea para la mayoría de los cánceres colorrectales metastásicos son dos combinaciones diferentes de quimioterapia con dos fármacos:
A. (5-FU/leucovorina) irinotecán, la combinación FOLFIRI.
B.5-FU/leucovorina o capecitabina Oxaliplatino, concretamente FOLFOX o CapOX.
Los dos tratamientos de quimioterapia son igualmente eficaces, pero tienen efectos secundarios diferentes. La quimioterapia combinada con irinotecán tiene una mayor incidencia de reacciones adversas gastrointestinales, mientras que la quimioterapia combinada con oxaliplatino puede causar fácilmente neuropatía periférica grave.
La quimioterapia combinada con tres fármacos como FOLFOXIRI puede ser más eficaz que dos fármacos, pero los efectos secundarios también son mayores. Es adecuado para pacientes sin complicaciones graves o que necesitan urgentemente reducir el tamaño del tumor.
En el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico, para mejorar aún más la eficacia, la quimioterapia suele combinarse con anticuerpos monoclonales EGFR, como cetuximab, o anticuerpos monoclonales VEGF, como bevacizumab.
El anticuerpo monoclonal EGFR se utiliza para pacientes con cáncer de colon izquierdo cuyos genes RAS y BRAF son de tipo salvaje. El protocolo es: FOLFOX/FOLFIRI) Anticuerpo monoclonal EGFR (cetuximab).
Los anticuerpos monoclonales VEGF no tienen biomarcadores como guía de medicación y suelen utilizarse en pacientes con mutaciones en el gen ras. El plan es: quimioterapia doble o triple (FOLFOXIRI) anticuerpo monoclonal VEGF (bevacizumab).
Además, la localización de la lesión también afecta a la elección de las opciones de tratamiento.
El cáncer colorrectal localizado en el colon derecho (ciego, colon ascendente y colon transverso) suele tener características histológicas y moleculares específicas: mala diferenciación, alta expresión de mucina, mutación BRAF y MSI, y el pronóstico global es relativamente pobre Pobre.
Debido a que los anticuerpos monoclonales EGFR no han demostrado ningún beneficio en pacientes con cáncer de colon derecho, los anticuerpos monoclonales VEGF se utilizan en lugar de los anticuerpos monoclonales EGFR en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de colon derecho, independientemente de las mutaciones RAS.
03 Terapia de mantenimiento
Como se muestra en la Tabla 1, después de la terapia de inducción de primera línea, los pacientes que responden al tratamiento pero que no pueden ser resecados generalmente necesitan tratamiento en 4-6 meses debido a la Toxicidad de la quimioterapia. Conversión interna a terapia de mantenimiento.
En comparación con la suspensión del fármaco, los pacientes con 5-FU combinado con bevacizumab pueden beneficiarse de la SSP.
04 Terapia de segunda línea
Después del progreso en la terapia de primera línea, la mayoría de los pacientes tienen que recibir terapia de segunda línea para prolongar la supervivencia.
La elección del tratamiento de segunda línea depende del paciente y del perfil de la enfermedad, así como de la opción de tratamiento de primera línea.
En cuanto a la terapia con anticuerpos monoclonales, los pacientes que reciben terapia con anticuerpos monoclonales EGFR en primera línea generalmente pasan a bevacizumab, un fármaco antiangiogénico, en segunda línea.
El bevacizumab se utiliza como tratamiento de primera línea. Aún se puede utilizar en combinación con bevacizumab después de cambiar el régimen de quimioterapia para el tratamiento de segunda línea.
Para pacientes con RAS de tipo salvaje, el tratamiento de segunda línea con anticuerpos monoclonales anti-EGFR o combinado con quimioterapia es eficaz. Sin embargo, si se han utilizado anticuerpos monoclonales EGFR en el tratamiento de primera línea, no se recomienda continuar usándolos en el tratamiento de segunda línea, sino utilizar bevacizumab.
Además, de acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento de primera línea, no se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales anti-EGFR en pacientes con cáncer de colon derecho que reciben tratamiento de segunda línea.
05 Terapias de tercera y cuarta línea
Los tratamientos de tercera y cuarta línea después de la progresión de segunda línea incluyen principalmente los fármacos nucleósidos TAS-102 (tripirimidina) y politirosina quinasa. inhibidores Regifenib, furosemida, etc.
Los estudios clínicos han demostrado que la combinación de TAS-102 y bevacizumab puede beneficiar a los pacientes, por lo que también puede considerarse en el tratamiento de línea posterior.
06 Inmunoterapia
Además de la quimioterapia y la terapia dirigida, la inmunoterapia se ha convertido en la tercera opción importante para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
Aproximadamente el 5% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico son portadores de MSI-H/dMMR. Estos pacientes pueden elegir el tratamiento con anticuerpos monoclonales PD-1.
Los estudios han demostrado que las tasas de respuesta (ORR) de los anticuerpos monoclonales PD-1 pembrolizumab y nivolumab alcanzaron 40 y 31 respectivamente.
Cuando el anticuerpo monoclonal CTLA-4 (epimuzumab, cuya comercialización aún no ha sido aprobada en China) se combina con navuzumab, la eficacia mejora aún más, con una tasa efectiva (TRO) de 55 y una La tasa de control de enfermedades (DCR) de 55. ) es 80 y la tasa de supervivencia a 12 meses es 85.
Con base en los datos anteriores, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal CTLA-4 combinado con el anticuerpo monoclonal PD-1 para el tratamiento de primera y segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR.
Para la mayoría (95) de los pacientes que no son portadores de MSI-H/dMMR, el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunológico por sí solos no es significativo. Para este grupo de pacientes, muchos estudios clínicos intentan combinar inhibidores de puntos de control inmunológico con otros medicamentos.
Los diferentes métodos de unión son los siguientes:
07 Inhibidores de molécula pequeña de la vía EGF/MAPK
Las mutaciones moleculares en la vía EGF/MAPK son muy comunes en cáncer colorrectal. Las moléculas mutadas más comúnmente son KRAS, NRAS y BRAF.
La siguiente figura muestra anticuerpos monoclonales y fármacos de molécula pequeña dirigidos a mutaciones en la vía de señalización MAPK.
Algunos de los medicamentos que aparecen en la imagen siguiente, como los fármacos ADC (T-DXd y T-DM1), los inhibidores de MEK (Binimetinib y trametinib) y los inhibidores de PI3K (Alpelisib), aún no han sido aprobados. se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado y actualmente se encuentra en ensayos clínicos o, en teoría, puede tener un efecto terapéutico potencial sobre el cáncer colorrectal avanzado.
(1) Tratamiento dirigido a la sobreexpresión de HER2
Se ha informado que la frecuencia de sobreexpresión de HER2 es de 20 a 25 en el cáncer de mama y de 10 a 10 en el adenocarcinoma gastroesofágico 15, pero no lo es. Sólo está presente en aproximadamente el 3-5% de los pacientes con cáncer colorrectal.
Si las condiciones lo permiten, se puede analizar el estado de HER2 en pacientes con cáncer colorrectal en los que no han funcionado los tratamientos estándar.
Los anticuerpos monoclonales y los fármacos de molécula pequeña dirigidos a HER2 (ERBB2) se han convertido en parte del tratamiento estándar para el cáncer de mama y gástrico. Actualmente se está ampliando gradualmente al tratamiento del cáncer colorrectal.
Los pacientes con cáncer colorrectal que sobreexpresan HER2 de tipo salvaje RAS tienen un mal pronóstico y son resistentes al tratamiento con anticuerpos EGFR. Esto requiere tratamientos dirigidos al cáncer colorrectal que sobreexpresa HER2.
Un ensayo clínico de fase II exploró la combinación de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2, y lapatinib, una molécula pequeña inhibidora de HER2, en tratamientos estándar que incluyen la eficacia en pacientes con cáncer colorrectal resistente a cetuximab. La tasa de respuesta al tratamiento (TRO) de los pacientes en el subgrupo de activación de HER2 (amplificación, sobreexpresión y mutaciones activadoras) alcanzó 38 y la supervivencia libre de progresión (SSP) fue de 5,6 meses. Esto sugiere que la terapia dirigida a la activación de HER2 podría beneficiar clínicamente a los pacientes.
Actualmente, también se ha demostrado inicialmente que los fármacos ADC (fármacos conjugados anticuerpo-fármaco) dirigidos a la sobreexpresión de HER2, como T-DXd y T-DM1 en la Figura 2, son beneficiosos para pacientes con cáncer colorrectal.
Por lo tanto, la terapia dirigida a HER2 es una opción de tratamiento viable para el cáncer colorrectal de tipo salvaje RAS que es refractario a los tratamientos estándar.
(2) Terapia de mutación BRAF dirigida
Las mutaciones BRAF ocurren en el 5-10% de los cánceres colorrectales, principalmente del tipo V600E.
Las características típicas del cáncer colorrectal mutante BRAF V600E son cáncer de colon derecho, tumores poco diferenciados, metástasis peritoneales, hipermetilación del ADN e inestabilidad de microsatélites (IMS).
Debido a la escasa eficacia y mal pronóstico del cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E, el tratamiento de primera línea suele utilizar quimioterapia de 3 fármacos (FOLFOXIRI) combinada con bevacizumab.
En el tratamiento de segunda línea, las mutaciones BRAF V600E a menudo coexisten con MSI-H. Si se detecta MSI-H, se da prioridad al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico.
Para pacientes con mutaciones BRAF-V600E sin MSI-H, la Administración de Medicamentos y Alimentos Europea y Americana aprobó encorafenib combinado con cetuximab como tratamiento de segunda línea.
(3) Otros inhibidores de mutaciones
La fusión del gen NTRK es muy rara en el cáncer colorrectal, con una tasa de incidencia de aproximadamente 0,35.
Para los pacientes cuya enfermedad progresa después del tratamiento estándar de primera y segunda línea y se encuentran mutaciones de fusión del gen NTRK, se puede utilizar larotrectinib o entrectinib para atacar NTRK.
Las mutaciones RAS y TP53 son comunes en el cáncer colorrectal, pero debido a sus estructuras moleculares especiales y características funcionales, es muy difícil desarrollar inhibidores.
Actualmente existen dos inhibidores de la mutación KRAS G12 C: Sotorasib y Adagrasib. Los primeros ensayos clínicos mostraron tasas de respuesta (TRO) de 7,1 y 22 en cáncer colorrectal avanzado, respectivamente.
Resumen
El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico ha mejorado mucho en los últimos años.
Con las últimas quimioterapias y terapias dirigidas, algunos pacientes con cáncer colorrectal metastásico tienen la oportunidad de extirpar quirúrgicamente las metástasis e incluso curarse.
Para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han perdido la posibilidad de cirugía, la selección se basa en el tipo de mutación genética (RAS/RAF/MSI) y las características clínicas (si la lesión está en el colon derecho o colon izquierdo y la condición física del paciente) Los diferentes planes de tratamiento obviamente optimizan el efecto del tratamiento.
La detección de biomarcadores, como dMMR/MSI-H, amplificación de HER2, mutación BRAF V600E y fusión NTRK, permitirá a los pacientes obtener oportunidades de tratamiento precisas y beneficiarse de la inmunoterapia o terapias diana correspondientes (. Tabla 2).
Sin embargo, todavía hay mucho margen de mejora en el tratamiento de precisión del cáncer colorrectal metastásico, y es necesario desarrollar más biomarcadores y los correspondientes fármacos de tratamiento de precisión.
Referencia
[1] Medicina de precisión para el cáncer colorrectal metastásico en la práctica clínica.
Avances en Oncología 2022, Volumen 14: Páginas 1–25.
[2] Perspectivas de las opciones de inmunoterapia en el cáncer colorrectal: conocimientos actuales y perspectivas futuras más allá del bloqueo de los puntos de control inmunológico. Vida 2022, 12, 229.
[3] Terapia dirigida a HER2 para el cáncer colorrectal: nuevos horizontes. Tratamiento del cáncer Revisado el 22 de febrero de 2022; 105:102363.
[4]Pautas de tratamiento y diagnóstico del cáncer colorrectal de CSCO 2020