¿Preparación de fármacos de liberación sostenida?
1. Dirección de desarrollo de preparados farmacéuticos de liberación sostenida y controlada
En el extranjero, se ha propuesto una nueva dirección de desarrollo de preparados de liberación sostenida y controlada, es decir, el objetivo es ampliar la tiempo de acción del fármaco, facilitar la medicación y estabilizar la concentración del fármaco, reduciendo los efectos secundarios, mejorando así la eficacia de los pacientes en estados patológicos. Por ejemplo, las tabletas osmóticas de nifedipina, las cápsulas de liberación sostenida de clorhidrato de diltiazem, etc., han logrado propiedades farmacológicas relativamente ideales debido a la tecnología avanzada de liberación sostenida. Con este fin, las cuestiones que se deben considerar al desarrollar nuevas formulaciones de liberación sostenida incluyen:
1. ¿Puede esta formulación mejorar el valor terapéutico? Es decir, ¿puede la preparación alcanzar la tasa de liberación requerida (liberación no constante), el tiempo de liberación (tiempo de liberación no extendido) y el sitio o objetivo de liberación? 2. ¿Cómo cumple la preparación los requisitos anteriores? Es decir, ¿están optimizados los productos de liberación de fármacos anteriores? ¿Se obtienen correlaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas mediante experimentos farmacodinámicos y farmacológicos, particularmente en estados patológicos? 3. ¿La forma de dosificación y el proceso seleccionados para esta preparación son los más adecuados para las características anteriores? Si incluye consideraciones integrales de farmacoeconomía, conveniencia de la medicación y formulación de regímenes posológicos.
Un avance importante en línea con este objetivo es el desarrollo de sistemas de liberación sostenida por pulsos temporizados basados en la cronofarmacología del tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, la preparación en pulsos de liberación sostenida de metoprolol diseñada se administra una vez en 24 horas, a las 10:00 p. m., y comienza a liberar lentamente el fármaco 6 horas después, alcanzando la concentración sanguínea máxima entre las 8:00 y las 12 a. m., y luego manteniendo la concentración sanguínea efectiva hasta la segunda dosis. Sin duda, esto es mejor que los preparados habituales de liberación sostenida en el tratamiento de las migrañas con mayor frecuencia de ataques por la mañana. Las tabletas con bomba osmótica de clorhidrato de verapamilo también adoptan una idea de diseño similar, utilizando programas informáticos para controlar la liberación programada del fármaco. Sin embargo, a juzgar por las propiedades de la mayoría de los preparados de liberación sostenida y nuevos de liberación social en el país y en el extranjero, este objetivo aún está lejos de alcanzarse. Muchos trabajos de desarrollo e investigación no han abordado ni resuelto los problemas anteriores, especialmente los dos últimos problemas no han atraído suficiente atención. El desarrollo de preparados de liberación sostenida impone grandes exigencias a la profundidad de la investigación y el desarrollo, lo que hasta cierto punto aumenta la dificultad de la investigación y el desarrollo, aumenta el costo de la investigación y el desarrollo y prolonga el ciclo de investigación y desarrollo. -Los productos de calidad inevitablemente lograrán mayores beneficios sociales y económicos. Las tabletas de bomba osmótica de nifedipina y las cápsulas de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem son las cuatro variedades principales entre los nuevos medicamentos y nuevos sistemas.
2. Selección de fármacos de liberación oral sostenida y controlada
Con la profundización de la comprensión de las cosas y el avance de la tecnología de preparación, la selección de preparados orales de liberación sostenida y controlada en los últimos años En principio, ha roto algunos métodos anteriores. 1. Muchos fármacos con un fuerte efecto de primer paso se han desarrollado en preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada, como propranolol, metoprolol, etc., y algunos de ellos se han incluido en la farmacopea. En el pasado, se creía que la lenta liberación y absorción de dichos fármacos en el tracto gastrointestinal podría aumentar su metabolismo en el hígado, pero hay pocos informes sobre la biodisponibilidad relativa de tales preparaciones de liberación sostenida. 2. Los medicamentos semiantiguos, como la carbamazepina y la felodipina, están disponibles en preparaciones de liberación sostenida. El objetivo principal es reducir los efectos secundarios y no hay informes de acumulación. Los medicamentos con vidas medias cortas suelen ser incómodos de tomar cuando se desarrollan en tabletas o cápsulas de liberación sostenida, pero los gránulos de liberación sostenida, las suspensiones secas de liberación sostenida y otras formas de dosificación pueden resolver este problema. La vida media de la nitroglicerina es muy corta y se desarrollan parches orales para lograr una liberación sostenida. Debido a la corteza suelta de la mucosa oral, los fármacos, especialmente los fármacos macromoleculares, tienen permeabilidad trampa. La administración de fármacos a la mucosa oral se está convirtiendo en una de las direcciones de desarrollo importantes para algunas preparaciones farmacéuticas de polipéptidos y proteínas. 3. Desde una perspectiva terapéutica, el tratamiento prolongado con antibióticos en dosis bajas es propenso a la resistencia bacteriana y no se recomienda convertir dichos medicamentos en preparaciones de liberación sostenida.
Actualmente, las tabletas de liberación sostenida de sulfato de gentamicina han sido aprobadas en China para el tratamiento de la inflamación causada por la bacteria Liu Yao y se incluyeron en la "Farmacopea China" en 2000. Ya se encuentran en el mercado cápsulas de liberación sostenida con cubierta entérica de cefalexina y tabletas de liberación sostenida de cefradina. El conflicto entre el diseño de este tipo de preparados de liberación sostenida y el punto de vista terapéutico, si es fácil desarrollar tolerancia cuando se mantiene la concentración inhibidora efectiva durante mucho tiempo, y los mecanismos de tolerancia de diferentes antibióticos merecen más estudio. 4. Algunas drogas adictivas se convierten en preparaciones de liberación sostenida para adaptarse a aplicaciones médicas especiales. Para reducir los espasmos de los pacientes y facilitar la administración de medicamentos, se han desarrollado morfina, codeína, narcotina y otros fármacos anestésicos en preparaciones de liberación sostenida.
En tercer lugar, la relación entre el tiempo de liberación sostenida y el sitio de absorción gastrointestinal.
Para facilitar el uso de medicamentos y mejorar el cumplimiento del paciente, se desarrollan medicamentos de liberación sostenida y de liberación controlada una vez al día. La variedad es una tendencia importante. Como tiazidas, teofilina, nifedipina, felodipina, ketoprofeno, pseudoefedrina, dinitrato de isosorbida, clorfeniramina, naproxeno, tramadol, diclofenaco sódico, etc. , tiene productos o patentes que han sido gestionadas una vez cada 24 horas. El tiempo de residencia promedio de las preparaciones farmacéuticas en el tracto gastrointestinal es generalmente de 8 a 12 horas, y el tiempo de residencia en el colon puede ser de hasta 30 horas. Se cree que los gránulos, microcápsulas y microesferas unitarias de dosis múltiples liberan fármacos de manera uniforme, son muy seguros y convenientes para la producción de preparaciones fotocopiadas. Debido a que es fácilmente retenido por las paredes de la mucosa gastrointestinal, el tiempo de retención se extiende a aproximadamente 16 horas, lo que es beneficioso para la absorción. Como método de administración de 24 horas, es una mejor forma de preparación. No hay muchas variedades de preparaciones de microgránulos de liberación sostenida desarrolladas de forma independiente en China, y aún menos variedades se administran una vez cada 24 horas. Aunque los requisitos de tecnología y equipo son más altos que los de las tabletas, existen muchos equipos y tecnologías para producir microgránulos o preparaciones de microgránulos en el país y en el extranjero. Se pueden producir recubriendo recipientes, lechos ebullentes, extrusión-esferonización, granulación centrífuga y otros métodos. . Las formulaciones de micropartículas también son la dirección del desarrollo de sistemas de administración oral de fármacos peptídicos y proteicos y merecen un mayor desarrollo.
El tiempo de residencia de los preparados gastrointestinales está relacionado con el ritmo de la motilidad gastrointestinal y también cambia con la dieta. La capacidad de absorción de los fármacos en el estómago, el duodeno, el intestino delgado y el intestino grueso varía mucho y el grado de absorción debajo del intestino grueso es muy pobre. Aunque puede haber un tiempo de residencia prolongado, es posible que no se produzca la misma absorción efectiva en diferentes momentos. Por lo tanto, es necesario desarrollar preparaciones de liberación sostenida, especialmente preparaciones de liberación sostenida que se toman una vez al día, estudiar completamente las características de permeabilidad en cada segmento intestinal, utilizar y aumentar la absorción de fármacos en los segmentos del intestino grueso, íleon y colon o aumentar el tiempo de liberación en el estómago para aumentar la absorción en el intestino delgado. Para lograr este objetivo, se han desarrollado una gran cantidad de métodos, materiales y tecnologías, como agregar potenciadores de la absorción en métodos de administración como retención gástrica, liberación colónica y liberación de pulso, y usar excipientes viscosos e hinchables con pequeñas o grandes propiedades específicas. gravedad Como portador de medicamentos para la retención gástrica, se utilizan materiales sensibles al pH, materiales sensibles a electrolitos, materiales degradables por enzimas intestinales, materiales de hinchazón y desintegración cuantitativa para lograr la liberación del colon o la liberación del pulso, etc. Sin embargo, muchos de estos estudios aún no han llegado a la etapa de aplicación práctica. En la actualidad, algunas variedades de liberación sostenida de una vez al día están diseñadas principalmente para garantizar una dosis del fármaco de un día y una eliminación de liberación sostenida. Los fármacos con dosis pequeñas, vida media larga, solubilidad adecuada y buena absorción intestinal tienen más probabilidades de lograr un efecto de liberación sostenida de 24 horas y la concentración plasmática es relativamente estable. La FDA también aprobó recientemente PROZAC, una cápsula oral semanal de liberación prolongada para el tratamiento de la depresión.
4. La comodidad de la medicación es uno de los propósitos importantes del desarrollo de preparados de liberación sostenida y controlada.
Según lo define la Farmacopea de Estados Unidos, las preparaciones de liberación sostenida y controlada tienen características que las preparaciones ordinarias no pueden proporcionar, como reducir la cantidad de medicamentos y mejorar el cumplimiento del paciente. Los preparados orales líquidos de liberación sostenida no sólo tienen esta ventaja, sino que también pueden facilitar la toma de medicamentos a niños, ancianos y pacientes con disfagia y mejorar el mal sabor. El uso conveniente de medicamentos no significa que tales preparaciones sean simples cambios en la forma de dosificación o el proceso, sino que, de hecho, a menudo incluyen ideas de diseño novedosas y procesos de producción innovadores o innovadores. Existen muchas patentes para formulaciones líquidas de liberación sostenida. El jarabe de dextrometorfano de liberación prolongada a base de resinas de intercambio iónico ya está en el mercado, y otros productos y productos en desarrollo incluyen fenilpropanolamina, diclofenaco sódico, codeína, narcotina, clorfeniramina, pseudoefedrina y clorhidrato de tramadol. Pennekinetic planea investigar más de 100 variedades similares y hasta ahora ha desarrollado unas 15. Cuando se utiliza resina de intercambio iónico como vehículo de fármaco de liberación sostenida, es necesario combinar tecnologías de impregnación y recubrimiento de liberación controlada para mantener la estabilidad a largo plazo en líquidos acuosos no iónicos sin fugas de fármaco. Algunos gránulos o microcápsulas de liberación sostenida también se pueden convertir directamente en suspensiones, como la suspensión de microcápsulas de remobirida y el jarabe de gránulos recubiertos de ibuprofeno, teofilina y otros medicamentos. Se utiliza una solución acuosa saturada del fármaco como medio de dispersión para evitar la difusión del fármaco desde las partículas a la fase acuosa.
Este tipo de preparación contiene una porción de la dosis de liberación inmediata y es más adecuada para fármacos poco solubles. Otros procesos o tecnologías son en realidad productos preparados temporalmente antes de su toma, como gránulos preparados mediante recubrimiento multicapa o tecnología de adsorción, microcápsulas, microesferas, emulsiones de liberación sostenida, preparaciones en gel preparadas mediante diversos métodos, etc.
Según las estadísticas, cuantos más tipos de medicamentos prescriben los médicos, peor es el cumplimiento del paciente, mayor es la tasa de fuga de medicamentos, peor es el efecto del tratamiento, mayor es el tiempo de tratamiento y mayor es el efecto real. gastos médicos. La razón por la que muchas preparaciones compuestas son populares entre los pacientes no es la sinergia entre los fármacos o una mayor eficacia, sino principalmente por la facilidad de uso y la reducción de la tasa de fuga de fármacos. Desde el punto de vista de mejorar el cumplimiento del paciente, mejorar la eficacia y reducir los costos, debemos desarrollar vigorosamente preparaciones compuestas comúnmente utilizadas en la práctica clínica. En el tratamiento de enfermedades agudas, graves y urgentes, se enfatiza la medicación individualizada para representar las características de las cosas, mientras que para muchas enfermedades crónicas a largo plazo y enfermedades generales, se utilizan medicamentos de venta libre, medicamentos convencionales y medicamentos compuestos. representan las características de las cosas. Ninguno de los aspectos puede ignorarse. En países avanzados como Europa, Estados Unidos y Japón, no sólo hay en el mercado un gran número de preparados compuestos comunes, sino también muchos preparados compuestos de liberación sostenida, como levodopa compuesta y tabletas de liberación sostenida de carbidopa compuesta, compuestos comprimidos de liberación sostenida de pseudoefedrina (que contienen paracetamol), cápsulas de liberación sostenida de nifedipino compuesto (que contienen amilolol o metoprolol), tabletas de liberación sostenida de nisoldipino compuesto, cápsulas de liberación sostenida de dipiridamol compuesto (que contienen aspirina). Aún están en estudio el compuesto de albuterol en tabletas de bomba osmótica (que contiene terbutalina), el compuesto de propranolol (que contiene hidroclorotiazida), el compuesto de felodipino en cápsulas de liberación sostenida (que contiene amilolol o enalapril), el compuesto especial fenadina (que contiene pseudoefedrina), el compuesto de loratadina (que contiene pseudoefedrina), el compuesto verapamilo (que contiene teradopril), compuesto teofilina (que contiene salbutamol). La mayoría de los preparados sólo controlan la liberación de un fármaco, como nifedipino, felodipino, albuterol, etc. Otros están presentes en la formulación como ingredientes de liberación inmediata. Algunos medicamentos de liberación inmediata generalmente tienen una vida media larga o sólo necesitan administrarse una vez al día.
Farmacoeconomía e innovación en el desarrollo de preparados de liberación sostenida y liberación controlada
No cabe duda de que el desarrollo de preparados de liberación sostenida tiene fuertes beneficios económicos, como por ejemplo ampliar la vida útil duración de las preparaciones de liberación del fármaco. La segunda opción es que el relleno sea generalmente partículas de matriz de liberación sostenida o gránulos de liberación sostenida. La nueva tecnología de peletización por extrusión-centrífuga, que es fácil de producir y tiene un alto rendimiento, ha sido promovida y ha reemplazado hasta cierto punto el proceso de recubrimiento de peletización en suspensión. Además, también están disponibles cápsulas de liberación sostenida llenas de tabletas pequeñas y cápsulas de liberación sostenida llenas de gránulos y tabletas pequeñas. La tecnología de matriz de hidrogel y la tecnología de recubrimiento de polímero insoluble se usan comúnmente para tabletas de liberación sostenida, porque no hay mucha diferencia en el proceso y el equipo entre las dos. Las tabletas de liberación sostenida multicapa o las tabletas de liberación sostenida con núcleo recubierto también son fáciles de lograr en la producción industrial y son especialmente adecuadas para preparaciones compuestas. Las bombas osmóticas tienen requisitos relativamente altos en cuanto a las condiciones técnicas de producción, incluida la aplicación de nuevos equipos, y la eficiencia de producción es relativamente baja. Además, debido a restricciones de patentes, actualmente sólo existen unas pocas variedades. Sin embargo, como tecnología innovadora, rompe las restricciones de patentes de la tecnología de matriz y la tecnología de recubrimiento, y utiliza un mecanismo de liberación completamente diferente para guiar el desarrollo de nuevas formulaciones, lo que facilita el logro de una liberación sostenida. En comparación con las tabletas matriciales o las tabletas recubiertas con película, aunque el costo es relativamente alto, también tiene sus ventajas competitivas únicas. Existe una situación similar en la liberación controlada del moldeo por extrusión en estado fundido mixto de resina de intercambio iónico y polímero. Los procesos innovadores, los equipos mecánicos y los mecanismos de liberación de fármacos aumentarán los costos. Sin embargo, a medida que se establezcan plataformas de alta tecnología, los beneficios a largo plazo seguramente aumentarán. La innovación de preparados de liberación sostenida y controlada incluye dos aspectos, a saber, el primer desarrollo de preparados de liberación sostenida y controlada por otro lado, el segundo desarrollo de un mismo fármaco con diferentes formas farmacéuticas de liberación sostenida y controlada o diferentes tecnologías innovadoras o diferente liberación; características y propiedades terapéuticas Estos son fenómenos comunes entre las nuevas variedades de liberación sostenida y de liberación social aprobadas por la FDA de EE. UU., especialmente la innovación de esta última, que es un mecanismo para fomentar la innovación después del vencimiento de la patente. Hay muy pocos preparados innovadores de liberación sostenida y controlada con derechos de propiedad intelectual independientes en China. La razón es que los desarrolladores prestan más atención a los beneficios económicos inmediatos y están deseosos de imitar para lograr el propósito de la liberación inmediata y a corto plazo, lo que obstaculiza seriamente la innovación de formas de dosificación, procesos y mecanismos de liberación. La inversión relativamente alta, el consumo de tiempo y la dificultad técnica de desarrollar nuevas formulaciones de liberación sostenida y controlada desalientan a los desarrolladores. La farmacocinética animal puede ser sólo un requisito para este desarrollo. Para lograr el efecto de liberación sostenida deseado in vivo, es posible que se requieran estudios extensos de permeabilidad gastrointestinal, farmacocinética y correlación farmacodinámica para determinar una base de diseño racional.