Introducción a los inhibidores de proteasa
2 Referencia en inglés Inhibidores de proteasa
3 Descripción general La proteasa es una aspartil proteasa específica codificada en el gen del virus de la inmunodeficiencia humana. Su función es dividir genes y proteínas producidas por la expresión genética en enzimas y proteínas estructurales virales activas, y es una sustancia clave que inhibe la replicación del virus del VIH.
Los inhibidores de la proteasa son análogos químicos utilizados para tratar el SIDA. La proteasa es una aspartil proteasa específica codificada por el gen del virus de la inmunodeficiencia humana. Su función es descomponer genes y proteínas producidas por la expresión genética en enzimas y proteínas estructurales virales activas, lo que desempeña un papel clave en la replicación del virus VIH.
El inhibidor de proteasa es un tipo de compuesto polipeptídico y un componente importante de la terapia combinada de medicamentos contra el VIH. Es un producto nuevo de mediados a finales de los años 1990. La dificultad en la síntesis de fármacos es también la razón principal por la que el coste actual del tratamiento contra el SIDA es elevado. Se llama "Debe cruzar obstáculos". Los principales inhibidores de la proteasa incluyen: nelfinavir, saquinavir, indinavir, ampanavir, ritonavir, lopinavir y preparaciones compuestas.
Indicaciones para el tratamiento de la infección por VIH1.
5 se caracterizan por ser compuestos a base de péptidos que inhiben competitivamente la actividad de las proteasas o actúan como inhibidores de los sitios activos de las proteasas complementarias. Estos fármacos inhiben la actividad de las proteasas, que son responsables de las etapas finales de la replicación del VIH. Debido a que la proteasa está inhibida, el ADN formado a partir de células CD4 infectadas no puede agregarse ni liberarse.
6 Mecanismo de acción Las proteínas precursoras codificadas por genes de retrovirus como el VIH deben descomponerse en proteínas estructurales funcionales bajo la acción de proteasas antes de que puedan ensamblarse en partículas virales completas. Los inhibidores de proteasa pueden unirse a genes catalíticos de proteasa viral para inhibir la actividad enzimática, lo que resulta en la incapacidad de los precursores de proteínas de escindirse para formar viriones maduros.
7 Reacciones Adversas La Dra. Joan Stephenson publicó un artículo en la revista "Medical News and Perspectives" de la Asociación Médica Estadounidense diciendo que investigadores en los Estados Unidos, Canadá y Australia encontraron que algunas personas que recibían tratamiento anti-SIDA. El tratamiento viral desarrolló una distribución anormal de la grasa después de tomar inhibidores de la proteasa.
Los investigadores descubrieron que después de tomar inhibidores de la proteasa durante 3 meses o más, algunos pacientes desarrollaron una deposición anormal de tejido graso sin perder peso, manifestándose como una "espalda de búfalo" (es decir, la base del cuello adiposo). tejido), ampolla o “cara de luna”. Sin embargo, también hay pacientes que experimentan pérdida de grasa en las extremidades o la cara después de tomar inhibidores de la proteasa. Los síntomas anteriores son muy comunes en personas con síndrome de Cushing. El síndrome es causado por corticosterona sérica anormalmente elevada, pero no se encontró evidencia de corticosterona sérica elevada en estos pacientes. Al menos cuatro inhibidores de la proteasa pueden provocar un depósito anormal de grasa: indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir. Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) realizaron tomografías computarizadas de 10 pacientes con circunferencia abdominal aumentada y descubrieron que después de tomar indinavir, la grasa no se depositaba debajo de la piel, sino alrededor de los órganos abdominales. No está claro cómo los inhibidores de la proteasa causan estos síntomas. Algunos estudios han demostrado que los inhibidores de la proteasa pueden afectar la función metabólica, provocando aumentos de los triglicéridos y la glucosa en sangre, resistencia a la insulina y diabetes, pero estas anomalías no se encontraron en pacientes con depósitos de grasa. Asimismo, no está claro si la deposición de grasa es reversible después de cambios de apósito.
Por lo tanto, los investigadores creen que estos fármacos deberían ser sometidos a ensayos clínicos a largo plazo y a supervisión poscomercialización para comprender la incidencia de esta complicación y sus posibles tratamientos.
8 Interacciones medicamentosas Este producto se puede utilizar en combinación con ritonavir para mejorar la eficacia y se utiliza para tratar el VIH en el que otras terapias antirretrovirales son ineficaces.
9 Tóxicos y efectos secundarios Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. Hoimberg informaron que el uso de inhibidores de la proteasa puede aumentar el riesgo de infarto de miocardio en pacientes infectados por VIH-1, aunque la tasa de incidencia no es alta . Los inhibidores de la proteasa son eficaces en el tratamiento de la infección por VIH-1, pero pueden aumentar el riesgo de hiperlipidemia e hiperglucemia y provocar resistencia a la insulina. Por lo tanto, existe la preocupación de que el uso prolongado de inhibidores de la proteasa pueda aumentar el riesgo de infarto de miocardio, angina y accidentes cerebrovasculares. Hoimberg et al realizaron una observación a largo plazo (17.712,4 personas-año) de 5.672 pacientes infectados por VIH-1 en 9 clínicas de VIH en 8 ciudades de Estados Unidos entre 1993 y 2002. La edad media de los pacientes fue de 42,6 años y 82 de ellos eran varones. ? Los resultados de Lancet 2002?360?1747 mostraron que el uso de inhibidores de la proteasa en 1996 aumentó la incidencia de infarto de miocardio unos años más tarde (prueba de tendencia, P = 0,0125). Entre 3247 pacientes que usaron inhibidores de la proteasa, 19 casos tuvieron infarto de miocardio (1,42/1000 personas-año), mientras que entre 2425 pacientes que no usaron inhibidores de la proteasa, solo 2 casos tuvieron infarto de miocardio (0,046/1000 personas-año). La relación es 7,1 y el IC 95 es 1,6 ~ 44,3. El índice de riesgo ajustado del modelo de riesgos proporcionales de Cox fue de 6,5 y el IC 95 fue de 0,9 a 47,8. El uso de inhibidores de la proteasa no tuvo ningún efecto significativo sobre la incidencia de infarto de miocardio. * * * Hubo 15 casos de angina de pecho, 11 de los cuales fueron tratados con inhibidores de la proteasa (odds ratio: 1,93; IC 95: 1,63 ~ 5,95). Hubo 65.438±04 casos de accidentes cerebrovasculares, 7 casos en cada grupo. Los investigadores creen que los inhibidores de la proteasa aumentan el riesgo de infarto de miocardio, pero la incidencia de infarto de miocardio no es alta y generalmente ocurre en pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular. No suspender los inhibidores de la proteasa en pacientes con infección por VIH-1. El abandono temprano del hábito de fumar, el diagnóstico y tratamiento de la hiperlipidemia, la mejora de la resistencia a la insulina y el tratamiento antihipertensivo pueden reducir esta complicación de los inhibidores de la proteasa.
10 Desarrollo futuro Según las estadísticas publicadas por el Ministerio de Salud a principios de 2006, a finales de 2005, había alrededor de 650.000 personas infectadas con el VIH en mi país; el año pasado había entre 60.000 y 80.000. nuevas infecciones por VIH, con un promedio de 650.000 a 80.000 nuevas infecciones por VIH cada día. Se encontraron alrededor de 200 personas. El número de pacientes en rápido crecimiento significa un mercado de medicamentos en rápida expansión.
Ante el enorme espacio de mercado, los fabricantes nacionales de medicamentos contra el SIDA no están lo suficientemente entusiasmados. * * * El sistema de licitación de medicamentos ha llevado las ganancias corporativas al punto más bajo. Esto conduce a una reducción de las capacidades de investigación y desarrollo independientes de la empresa.
Como importante fármaco contra el SIDA, el mercado de los inhibidores de la proteasa es un gran pastel atractivo. Sin embargo, aunque las empresas multinacionales extranjeras continúan lanzando inhibidores de proteasa más nuevos y han estado liderando el mercado de medicamentos contra el SIDA, hay pocos solicitantes y pocas variedades en el mercado interno. Actualmente, sólo existen tres variedades de inhibidores de proteasa aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (consulte la tabla adjunta para obtener más detalles). Tomando como ejemplo las estadísticas del XVI Congreso Nacional, de 2002 a 2005, sólo el inhibidor de la proteasa indinavir entró en las estadísticas, y todos fueron proporcionados por Merck. Esto se debe principalmente a que el proceso de síntesis de los inhibidores de proteasa es difícil. Los inhibidores de proteasa actualmente en el mercado extranjero, como saquinavir, indinavir y ritonavir, tienen problemas de propiedad intelectual con respecto a los compuestos y procesos de preparación en China en diversos grados, y los fabricantes nacionales no pueden imitarlos temporalmente.
Aunque el mercado interno de medicamentos contra el SIDA está madurando gradualmente, en el campo de los inhibidores de proteasa, nuestro país aún está en su infancia. Aunque en el futuro, a medida que caduquen las patentes de otros inhibidores de proteasa, las empresas nacionales se apresurarán a imitarlos y las variedades aumentarán, pero la competencia será más intensa. Para entonces, las empresas farmacéuticas no sólo tendrán que competir por el mercado con medicamentos importados, sino también enfrentarse a la competencia de las empresas nacionales. Por lo tanto, en vista de que, impulsado por el crecimiento de todo el mercado de medicamentos contra el SIDA, el mercado de inhibidores de la proteasa también se está expandiendo en consecuencia, los fabricantes nacionales de medicamentos contra el SIDA no deberían ser ciegamente optimistas sobre la posición actual del mercado, sino que deberían prestar mucha atención. Atención a la dinámica del mercado internacional, responder activamente a los desafíos e impactos de las últimas tendencias y productos de I+D.
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