Solicito un documento bilingüe chino-inglés sobre síntesis orgánica.

Polisacáridos Relativamente muchos. En los últimos años se ha desarrollado aún más la investigación sobre los polisacáridos microbianos. Este artículo revisa los últimos avances en investigaciones sobre biosíntesis, mecanismo de acción y relación estructura-actividad de polisacáridos microbianos medicinales.

Palabras clave: polisacáridos; microorganismos; usos medicinales; biosíntesis

Avance de la investigación sobre polisacáridos activos derivados de microorganismos

En los últimos años se ha incrementado el desarrollo de polisacáridos activos, especialmente. polisacáridos microbianos, la investigación ha avanzado mucho y se ha convertido en un punto caliente en la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos. Este artículo se centrará en investigaciones recientes sobre la actividad biológica, el mecanismo de acción y la relación estructura-actividad de los polisacáridos microbianos medicinales.

Palabras clave polisacáridos; microorganismos; abuso de drogas; actividades biológicas

Los polisacáridos se encuentran ampliamente distribuidos en plantas superiores, líquenes, algas marinas, animales y microorganismos. Los polisacáridos microbianos son un tipo de polisacárido que se ha estudiado en detalle. Sus amplias actividades biológicas lo convierten en un componente importante de los fármacos microbianos y ha recibido una atención cada vez mayor en el desarrollo de nuevos fármacos. Este artículo revisa las actividades biológicas medicinales de los polisacáridos microbianos descubiertos hasta ahora y resume los resultados de la investigación sobre la relación estructura-actividad y el mecanismo de acción de los polisacáridos en los últimos años.

La función inmunomoduladora de 1

El papel de los inmunomoduladores en el tratamiento de enfermedades ha recibido cada vez más atención. Los inmunomoduladores de polisacáridos se descubrieron por primera vez hace más de 40 años. En las últimas dos décadas, se ha demostrado que un número cada vez mayor de polisacáridos microbianos son importantes en la regulación de las respuestas inmunitarias. Los efectos inmunomoduladores de estos polisacáridos involucran todos los aspectos del sistema inmunológico, y la investigación sobre sus mecanismos inmunomoduladores también se refleja a todos los niveles. También se han estudiado intensamente las características estructurales de estos polisacáridos que determinan sus interacciones con el sistema inmunológico del huésped. A continuación se presentan varios inmunomoduladores típicos.

Los polisacáridos zwitteriónicos (ZPS) son una clase de polisacáridos con estructuras tanto catiónicas como aniónicas para lograr sus funciones biológicas. El polisacárido A (PS A) es el prototipo taxonómico de Zps. El PS A es uno de los dos polisacáridos capsulares aislados de la bacteria anaeróbica Gram negativa Bacteroides fragilis. Las Zps se ensamblan en el complejo de polisacárido capsular (CPC) en la superficie celular. Los primeros estudios demostraron que el CPC puede regular la formación de abscesos relacionados con la sepsis intraabdominal [1]. La inyección intraperitoneal de CPC induce la formación de abscesos, mientras que la administración profiláctica subcutánea e intramuscular previene la formación de abscesos en el huésped después de una infección bacteriana. Por un lado, Zps desempeña múltiples funciones en la inducción de la formación de abscesos. Puede inducir la adhesión bacteriana a la superficie mesotelial peritoneal, estimular algunas citocinas y quimiocinas que promueven el sistema inmunológico y luego inducir a las células huésped a expresar CAM, completando así el polimorfismo intraabdominal. Reclutamiento de leucocitos nucleares. Por otro lado, el papel de Zps en la prevención de la formación de abscesos y la protección del cuerpo de las respuestas inmunes no es actuar como un inmunógeno clásico para mediar respuestas inmunes específicas, sino modular el sistema inmunológico del huésped, suprimiendo así por completo la respuesta inmune que conduce a formación de abscesos. El mecanismo específico es la regulación de la actividad de las células T CD4+ y la producción de IL-2 por parte de Zps [2]. La IL-2 parece ser el vínculo central en la regulación de la inmunidad de Zps para prevenir abscesos [3]. La investigación sobre su relación estructura-actividad muestra que las unidades repetidas de Zps que contienen grupos cargados positiva y negativamente son la estructura clave para su regulación inmune, y la destrucción de la estructura de carga de los polisacáridos puede reducir significativamente su actividad [4].

El 1,2 beta(13)glucano purificado de levaduras y hongos es otro inmunomodulador. Las ramas basadas en beta(16) glucano se distribuyen aleatoriamente en la columna vertebral de beta(13) glucano. Williams et al. demostraron que el β(13) glucano puede aumentar significativamente los niveles de neutrófilos y aumentar la proliferación de células de la médula ósea en animales. PGG es un beta glucano (13) patentado y altamente purificado del grupo de investigación de Williams. Después de la administración de PGG, la proporción de neutrófilos y eosinófilos aumentó y la función fagocítica de los neutrófilos obtenidos in vitro en ratones mejoró [5]; la morfología de los macrófagos cambió y los macrófagos cambiaron en las características del lipopolisacárido (LPS). de mayor actividad fosfatasa y producción de NO [6]. Los estudios han demostrado que el β(13) glucano puede regular la producción de citoquinas proinmunes en linfocitos y monocitos [7]. El efecto regulador del β (13) glucano sobre los factores de transcripción similares a NFκB y NFIL6 depende del tiempo y de la concentración [8]. Las vías de transducción de señales implicadas son diferentes de las del superantígeno LPS.

PGG también ha logrado resultados experimentales positivos en el tratamiento preventivo. Puede reducir significativamente la tasa de mortalidad por sepsis abdominal. Williams estudió los efectos del β(13) glucano sobre la activación transcripcional y la expresión de citoquinas en modelos de ratones con sepsis. Se encontró que, en comparación con los animales de control, las actividades de unión nuclear de NFκB y NFIL6 se redujeron, y también se redujeron los niveles de ARNm de TNFα e IL6. La regulación negativa de la actividad del factor de transcripción y la expresión de citocinas se correlaciona positivamente con una mejor supervivencia de los animales sépticos [10]. La actividad biológica inmunomoduladora del beta(13) glucano se basa en su interacción directa con macrófagos y neutrófilos polimorfonucleares (PMN). El trabajo de Muller et al. demostró que el fosfodextrano, un glucano (13)βD soluble en agua, puede unirse a monocitos/macrófagos humanos o de ratón. Esta combinación conduce específicamente a la internalización de bacterias extrañas y a un aumento de la vacuolación citoplasmática [11]. La inmunomodulación por el β(13) glucano también implica la vía del complemento. El receptor 3 del complemento (CR3) también se ha identificado como receptor de ciertos glucanos [12]. La fagocitosis y desgranulación mediada por CR3 requieren la unión simultánea del ligando por el sitio de unión de iC3b y el sitio de unión de dextrano en el dominio CR3. El tratamiento de los neutrófilos con un anticuerpo monoclonal contra el receptor de dextrano PGG puede inhibir la activación de factores similares a NFκB [13]. La ebullición de cepas de levadura y el tratamiento enzimático produjeron productos de glucano crudo solubles e insolubles. El dextrano insoluble se puede derivar mediante fosforilación, sulfatación y aminación para mejorar su solubilidad. El dextrano soluble existe principalmente en una estructura lineal de triple hélice en solución acuosa. Los estudios han demostrado que la conformación helicoidal de las cadenas de azúcar es una condición necesaria para su actividad biológica, y los grupos hidrófilos (grupos polihidroxilo) en las cadenas de azúcar deben ubicarse en la superficie de las espiroquetas [14]. La actividad inmunomoduladora del glucano de Saccharomyces cerevisiae también se ve afectada por su peso molecular y el número de enlaces glicosídicos β(16). Lo mismo ocurre con otros glucanos β(13)D, como el polisacárido fúngico pestalotan. Además, la longitud de la cadena ramificada también afecta la actividad del polisacárido. El glucano β(13)D activo aislado del hongo Phytophthora tiene una cadena ramificada de trisacárido de glucosa y su actividad es mucho mayor que la de una cadena ramificada de disacárido de glucosa [16].

1.3 Manano El manano se aísla de Candida albicans y tiene cierta actividad inmunomoduladora. La lectina de unión a manosa (MBL) presentada por los macrófagos puede unirse al manano y activar el sistema inmunológico del huésped a través de un mecanismo de no autorreconocimiento. Los mananos recubren antígenos infecciosos y median en la endocitosis y la fagocitosis. Los receptores de manano reconocen unidades repetidas en el polisacárido, lo que conduce a la señalización celular, la producción de citocinas y la activación del complemento. Los estudios han demostrado que el efecto inmunosupresor del manano de Candida albicans en el huésped después de la inyección subcutánea está relacionado con el efecto inhibidor sobre las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado después de la administración [17]. IL-4 es una citoquina clave que media la regulación negativa inmune específica del manano. Además, los estudios han demostrado que IL12p40, IL10 e IFNγ también tienen un cierto impacto en la producción de células T CD+ (células efectoras reguladas negativamente) [18].

Los polisacáridos de unión a proteínas PSK y PSP se aíslan de hongos. Estos compuestos tienen estructuras similares y un peso molecular de aproximadamente 100 kDa [19]. Los monosacáridos están conectados por enlaces glicosídicos α(14) y β(13). La parte proteica es principalmente ácido aspártico y ácido glutámico, y el contenido de proteína es aproximadamente del 15%. Estos polisacáridos pueden inhibir el crecimiento de líneas celulares tumorales in vitro y tener actividad antitumoral in vivo. Tiene ciertos efectos preventivos y terapéuticos sobre el cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer de cuello uterino. Se desconocen los mecanismos inmunomoduladores de estos polisacáridos. Los estudios han demostrado que PSK puede unirse e inhibir la citocina inmunosupresora TGFβ en ratones después de la administración de PSK [20]. PSK también activa los neutrófilos, que pueden ser en parte responsables de su actividad anticancerígena. PSK y PSP son reguladores de la respuesta biológica que pueden estimular la activación de las células T e inducir la producción de IFNγ e IL2. También se descubrió que PSK y PSP mejoran la actividad de la superóxido dismutasa en ratones [21].

1.5 Ácido hialurónico El ácido hialurónico (HA) puede ser producido por Streptococcus y también es el principal componente carbohidrato de la matriz extracelular de los tejidos de los mamíferos. Está presente en la mayoría de órganos y tejidos como la piel, las articulaciones y los tejidos. ojos. . El ácido hialurónico es una repetición del disacárido. Este disacárido es la glucosamina aniónica más simple. El ácido hialurónico modula el sistema inmunológico uniéndose al receptor CD44 en las células eucariotas.

Esta interacción entre receptores de ligandos es importante para regular la comunicación intercelular de las células T y la extravasación de leucocitos [22]. Se puede utilizar HA de bajo peso molecular para bloquear la interacción entre el linfocito T CD44 y el HA eucariota. Esto se puede utilizar clínicamente para prevenir el rechazo de aloinjertos para proteger la función de los órganos del cuerpo. Además, el HA puede promover la cicatrización de heridas y puede utilizarse como sustituto del HA humano en cirugías oculares y articulares [9].

2 Microorganismos con actividad antitumoral

La actividad antitumoral de los polisacáridos está estrechamente relacionada con su función inmunoreguladora. Los polisacáridos pueden activar las células inmunitarias, inducir la expresión de diversas citocinas inmunitarias y genes receptores de citocinas y mejorar la inmunidad antitumoral del cuerpo. Los polisacáridos antitumorales obtenidos de basidiomicetos, como lentinano, esquizofilano, polisacárido versicolor y polisacárido de poria, se han utilizado ampliamente en entornos clínicos nacionales y extranjeros, y todos tienen las estructuras características de los inmunomoduladores mencionados anteriormente. Se obtuvieron dos polisacáridos con actividad antitumoral a partir de los cuerpos fructíferos de Lentinus edodes y del micelio de fermentación sumergido, a saber, β(13) glucano y α-manosa que contienen una pequeña cantidad de polipéptidos. El polisacárido versicolor PSK tiene una estructura de polisacárido de unión a proteínas. El esquizofilano y el polisacárido de Poria también son β(13) glucanos, pero el polisacárido de Poria es inactivo cuando contiene cadenas laterales de β(16) glucano, pero muestra una actividad significativa después de que las cadenas laterales se eliminan mediante la reacción de oxidación del periodato. El efecto antitumoral de los polisacáridos inmunomoduladores requiere la participación del sistema inmunológico del huésped, pero algunos polisacáridos microbianos también exhiben efectos inhibidores sobre el crecimiento de células tumorales in vitro. Además de los efectos inmunomoduladores, en los últimos años también se han estudiado otros mecanismos de la actividad antitumoral de los polisacáridos. Principalmente en los siguientes aspectos [23]: (1) Afectando el metabolismo bioquímico de las células: el polisacárido de Poria puede inhibir la proliferación de células de sarcoma S180 y conducir a un aumento en el contenido de ácido siálico (SA) en la membrana celular S180, mientras que fosfolípidos de membrana, ácido araquidónico. La disminución del contenido de ácido mirístico inhibe significativamente la transformación del PI de la membrana celular y afecta la metástasis de las células tumorales. Los polisacáridos de los hongos shiitake, Polyporus cocos y Poria cocos pueden inhibir la actividad de la tirosina proteína quinasa (TPK) en las células HL60 de leucemia promielocítica humana y activar la fosfotirosina proteína fosfatasa (PTPP), reduciendo así el grado de fosforilación de la proteína tirosina. (2) Efecto sobre el ciclo celular: ciertos polisacáridos pueden afectar el ciclo celular de las células tumorales. Kamei et al. cultivaron polisacárido Versicolor con AGS de células de cáncer de colon durante 4 días y el número de células tumorales se redujo significativamente en comparación con el grupo de control. La citometría de flujo mostró que el crecimiento de las células tumorales se detuvo en la fase S y en la fase G2/M [15]. (3) Efecto antioxidante: el exceso de radicales libres superóxido y peróxido de lípidos (LPO) en el cuerpo continúa dañando el ADN, lo que puede provocar cáncer celular. Los experimentos clínicos y con animales muestran que la PSK puede aumentar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y reducir el estrés oxidativo en los huéspedes tumorales. Kariya et al. observaron que el polisacárido versicolor tiene la función de eliminador de radicales libres en el sistema de reacción de oxidación de la hidracina, y la detección electrónica de vibración de espín demostró que tiene funciones similares a las de la SOD. También se ha informado que el polisacárido de Versicolor puede mejorar la actividad de la SOD en los linfocitos, el bazo y el timo de ratones normales y de ratones normales con hipersensibilidad de tipo retardado (DH), pero tiene un efecto inhibidor significativo sobre la SOD en los tejidos tumorales. (4) Otros: los polisacáridos como los hongos shiitake, Yunzhi versicolor y Ganoderma lucidum pueden inhibir la absorción del carcinógeno benzopireno por las células del hígado de rata. Lentinan puede hacer que los vasos sanguíneos en los sitios del tumor se dilaten y sangren, lo que lleva a la necrosis del tejido tumoral. Algunos polisacáridos de microorganismos son similares a las moléculas de azúcar en la superficie de las células tumorales y pueden inhibir la adhesión de las células tumorales, inhibiendo así la invasión y metástasis de las células tumorales [24].

3 Actividad antiviral

El efecto antiviral de los polisacáridos ha llamado mucho la atención en el campo de la medicina. Especialmente en términos de lucha contra el VIH, los polisacáridos sulfatados se han convertido en los últimos años en un foco de investigación debido a su clara actividad [26]. Los estudios han demostrado que su mecanismo de acción no es sólo el efecto de activación inmune de los polisacáridos, sino también que este tipo de polímero puede desempeñar un papel bloqueando la unión del virus VIH gp120 al receptor CD4 de la célula huésped, bloqueando así la adsorción. del virus a la célula huésped y evitando la síntesis de células somáticas [25]. Algunos polisacáridos sulfatados también pueden inhibir la actividad de la transcriptasa inversa del VIH. La cadena lateral sulfatada tiene el mismo sitio de unión que algunas enzimas en el cebador molde de ARN, lo que produce inhibición competitiva. Estudios recientes también han encontrado que los polisacáridos sulfatados se unen al transactivador tat del VIH1, lo que puede evitar que la proteína tat ingrese a las células e inhibir la activación transcripcional de VIHLTR, inhibiendo así la replicación e integración del VIH1. La actividad antiviral de los polisacáridos sulfatados se origina en primer lugar por su naturaleza polianiónica, por lo que el grupo sulfato es necesario para la actividad de estos polisacáridos.

Cuanto mayor sea el contenido de grupos sulfato en la molécula, más fuerte será su efecto contra el VIH. Sin embargo, demasiado sulfato puede producir reacciones adversas como la anticoagulación [27]. La conformación espacial de la distribución del grupo sulfato también afecta la actividad antiviral. Por ejemplo, la unión de la proteína Tat a la heparina requiere al menos sulfatación en las posiciones 2O, 6O y N [28]. La reducción de la flexibilidad de la cadena de azúcar puede mejorar la actividad antiviral de los polisacáridos sulfatados. El tamaño molecular es otro factor que afecta la actividad antiviral de los polisacáridos. La actividad anti-VIH del sulfato de dextrano aumenta con el aumento del peso molecular relativo y la actividad máxima se puede mantener en el rango de 1×104 ~ 5×105. Además de anti-VIH, los polisacáridos también pueden inhibir otros tipos de virus, como el virus del herpes simple (HSV1, HSV2), el citomegalovirus (CMV), el virus de la influenza (virus de la influenza) y el virus de la gastritis vesicular (VSV) [29]. Lentinan tiene efectos antitumorales y efectos anti-SIDA evidentes después de la sulfatación. Puede inhibir completamente la actividad RT a una concentración de 100 mg/L, inhibir la formación de células sincitios a una concentración de 10 ~ 100 mg/L e inhibir fuertemente la síntesis de antígenos del VIH a una concentración de 10 mg/L, protegiendo contra la infección por VIH. Sin embargo, los polisacáridos sulfatados pierden su actividad antitumoral original. Se especula que los mecanismos inmunomoduladores de los polisacáridos sulfatados y los polisacáridos no sulfatados son diferentes. Se demostró mediante 13CNMR, método de fluorescencia de azul de anilina y viscometría que la introducción del grupo sulfato cambió las propiedades físicas y químicas y la conformación espacial del polisacárido, y fue el factor determinante de la actividad del polisacárido.

4 Otras actividades

La función inmunomoduladora de los polisacáridos lo convierte en clínicamente antiinfeccioso y antiinflamatorio. El uso de inmunomoduladores tiene ventajas únicas sobre la terapia farmacológica convencional. Mejorar la resistencia innata del sistema inmunológico del huésped a las infecciones puede abordar eficazmente el problema de la resistencia a los antibióticos. Janice et al. establecieron un modelo de detección de inhibidores dirigido a SIL 1R1 recombinante y obtuvieron el antagonista IL 139A del metabolito de Streptomyces. Los estudios en modelos animales han demostrado que tienen efectos antiartritis reumatoide [30]. También se ha completado la clonación e identificación de genes de glicosiltransferasa implicados en la biosíntesis de 139A [31]. La actividad hipoglucemiante de los polisacáridos de las plantas medicinales chinas ha sido ampliamente estudiada. En los últimos años, también se han descubierto en microorganismos algunos polisacáridos con evidentes efectos hipoglucemiantes. El polisacárido CSF10 de Cordyceps sinensis puede mejorar la actividad de la glucocinasa y acelerar el metabolismo de la glucosa. También puede reducir el nivel de proteína GLUT2, inhibiendo así la producción de glucosa en el hígado y, en última instancia, lograr el propósito de reducir el azúcar en sangre [32]. Además, se ha descubierto que algunos polisacáridos microbianos (como el polisacárido de Tremella) y algunos derivados sulfatados de polisacáridos tienen efectos anticoagulantes similares a los de la heparina, y su actividad anticoagulante está relacionada con el peso molecular del polisacárido y el grado de sulfatación. Los polisacáridos de hongos negros y los polisacáridos de hongos blancos pueden inhibir la formación de trombos, lo que puede estar relacionado con su capacidad para reducir el contenido de fibrinógeno, el número de plaquetas y la adhesión de los trombos. El polisacárido de Lentinus puede promover el metabolismo del colesterol y reducir los niveles de colesterol sérico, logrando así el propósito de reducir los lípidos en sangre; el polisacárido de Ganoderma lucidum puede inhibir la apoptosis espontánea y mediada por Fas de los neutrófilos humanos, que está relacionada con la actividad antienvejecimiento de una especie pequeña; Los polisacáridos de Ganoderma lucidum pueden aumentar la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Sin embargo, algunos polisacáridos microbianos pueden inhibir la RNasa, reducir la degradación del ARN y desempeñar un papel sinérgico en la terapia con ARN. 5Conclusión

Los fármacos polisacáridos tienen las ventajas de múltiples efectos, baja toxicidad, amplias fuentes y verdor natural. La combinación de polisacáridos y fármacos existentes puede mejorar el alcance y la eficacia de los fármacos, reducir la dosis de los fármacos y prevenir o retrasar el desarrollo de resistencia a los fármacos. Sin embargo, debido a que la estructura de los polisacáridos es demasiado compleja, sus estándares de calidad son difíciles de controlar y la determinación y síntesis de su estructura también son difíciles. Falta una investigación clara sobre el mecanismo; pero algunos polisacáridos tienen un bajo contenido de productos naturales y son difíciles de aislar. Esto limita su aplicación clínica. En los últimos años, con el avance de la tecnología de análisis estructural y la acumulación continua y el estudio en profundidad de los mecanismos, las personas han adquirido una mejor comprensión de las características estructurales de cómo los polisacáridos actúan en las redes de citoquinas y coordinan funciones biológicas, y han descubierto la especificidad. de algunos receptores de polisacáridos, proporcionando una base para el desarrollo de nuevos compuestos activos. La comprensión de la relación estructura-actividad de los polisacáridos también se ha enriquecido y se han logrado grandes avances en la modificación estructural para mejorar la actividad. El estudio de la estructura de los polisacáridos es un eslabón débil que debe resolverse urgentemente en la investigación de polisacáridos. Partiendo de la premisa de garantizar la pureza de los polisacáridos, combinada con la tecnología magnética nuclear bidimensional existente (como el espectro COZY, el espectro NOESY, el espectro HOHAHA, el espectro TOCSY, etc.), nos es posible inferir la estructura primaria completa de algunos polisacáridos [33].

Debido a su alta sensibilidad, la espectrometría de masas también desempeña un papel cada vez más importante en el análisis estructural de polisacáridos, especialmente de polisacáridos en cantidades extremadamente traza. La tecnología FABMS y espectrometría de masas líquidas se utiliza cada vez más en el análisis de la estructura de polisacáridos. También se ha desarrollado un análisis estructural avanzado de polisacáridos, pero aún no está tan automatizado, miniaturizado y estandarizado como la determinación estructural de ácidos nucleicos y proteínas. También se han ido realizando progresivamente investigaciones sobre la biosíntesis de polisacáridos microbianos medicinales. El análisis de los genes de síntesis de polisacáridos de estas cepas microbianas encontró que tienen la misma estructura de operón, lo que sugiere que la biosíntesis de estos polisacáridos tiene el mismo mecanismo molecular. Una comprensión profunda de los grupos de genes de síntesis de polisacáridos y sus vías biosintéticas puede proporcionar una base teórica para futuras investigaciones en biología combinatoria y, en última instancia, obtener nuevos polisacáridos estructurales, cambiar las propiedades físicas y químicas de los polisacáridos naturales y mejorar la actividad y el rendimiento de los polisacáridos.

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