¡Explicación detallada de las características y aplicaciones de las celdas de CC!
Las células DC fueron aisladas por primera vez del bazo por Steiman y Cohn en 1973. Son un tipo de glóbulos blancos que difieren en forma y función de los granulocitos, macrófagos y linfocitos porque sus membranas celulares sobresalen hacia afuera. , forman Los procesos dendríticos membranosos son similares a los axones de las células nerviosas, por eso se denominan células dendríticas.
Esquema de células DC (células dendríticas, DCs). Es la célula presentadora de antígenos (APC) profesional más poderosa del cuerpo. Puede absorber, procesar y presentar antígenos de manera eficiente. Las CD inmaduras tienen una gran capacidad de migración y las CD maduras pueden activar eficazmente las células T vírgenes. iniciar, regular y mantener respuestas inmunes.
Las CD están estrechamente relacionadas con la aparición y desarrollo de tumores. Cuanto mayor sea el número de CD que se infiltran en la mayoría de los tumores sólidos, mejor será el pronóstico del paciente. El núcleo de una respuesta inmune antitumoral eficaz es generar una respuesta inmune celular dominada por células T CD8+, que también es la base de las DC como método de inmunoterapia.
Elie Gilbois, director de investigación del Centro de Genética y Terapéutica Celular de la Universidad de Duke, dijo: "La DC es una de las formas más efectivas de estimular el sistema inmunológico del cuerpo para resistir la invasión del cáncer". Como célula presentadora de antígenos primaria altamente especializada, desempeña un papel clave en la inducción de respuestas inmunitarias eficientes y específicas de las células T contra antígenos relevantes”
Fuente
Se originan células similares a las dendritas humanas. de células madre hematopoyéticas (células madre hematopoyéticas). Hay dos fuentes de DC:
① Las células madre mieloides se diferencian en DC bajo la estimulación del GM-CSF, llamadas células dendríticas mieloides (MDC), también conocidas como DCl, y monocitos. Las células y los granulocitos tienen las mismas células precursoras; incluidas células de Langerhans (LC), CD mesoteliales (o dérmicas) y CD derivadas de monocitos.
② Derivada de células madre linfoides, llamadas DC linfoides (Lymphoid dendrític cell, LDC) o células dendríticas plasmocitoides (piX;), es decir, DC2, que están relacionadas con las células T y las células NK**. *Diferentes células precursoras. Aunque el número de células dendríticas (DC) es inferior al 1% de las células mononucleares de sangre periférica, su superficie es rica en moléculas presentadoras de antígenos (MHC-Ⅰ y MHC-Ⅱ), factores estimulantes de citoquinas (CD80/B7-1, CD86/B7-2, CD40, CD40L, etc.) y factores de adhesión (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, LFA-1, LFA-3, etc.), que son potentes células presentadoras de antígenos profesionales ( APC).
La propia DC tiene capacidad de estimulación inmune y es la única APC que puede activar células T iniciales no sensibilizadas.
El funcionamiento interorgánico de las células DC en el mecanismo inmunológico humano.
Sistema de conocimiento
1. Definición y función de célula dendrítica:
1) Las células dendríticas (DC) son un tipo especial de células presentadoras de antígenos. en la mayoría de las organizaciones.
2) Las células dendríticas (CD) tienen la función de iniciar mecanismos inmunológicos, incluidas respuestas a muchos patógenos diferentes, y vinculan la respuesta innata a los patógenos con el desarrollo de la inmunidad adaptativa.
3) Las células dendríticas (CD) también pueden mediar en la tolerancia inmune o el silenciamiento inmunológico, lo cual es necesario para prevenir respuestas inmunes innecesarias a antígenos propios y ambientales.
2. Fuente de células dendríticas (subgrupo/subconjunto): ****Los cinco tipos principales de CD.
1) CD plasmocitoides (PDC):
Las CD plasmáticas producen grandes cantidades de IFN (interferón) tipo I a través de los sensores de ácido nucleico Toll-like receptor 7 (TLR7) y TLR9 en respuesta al virus.
2) CD clásicas o residentes en tejidos (cDC):
Las CD clásicas o residentes en tejidos se encuentran en los linfocitos, como el bazo y los ganglios linfáticos.
3) CD migratorias:
Las CD migratorias, que se encuentran en órganos no linfoides (como la piel, los pulmones y los intestinos), migran células dendríticas para tomar muestras del entorno circundante y luego migran. para drenar los ganglios linfáticos y actuar como centinelas, proporcionando antígenos derivados de tejidos a las células T para inducir inmunidad o tolerancia.
4) CD derivadas de monocitos (Mo-DC):
Las CD derivadas de monocitos son células dendríticas transformadas a partir de monocitos.
5) Células de Langerhans (LS):
Las células de Langerhans se encuentran en el epitelio escamoso laminar, como la piel y epitelio similar en la superficie de la cavidad bucal y los genitales.
Diferentes subconjuntos de CD tienen diferentes propiedades intrínsecas. Esto significa que cada subconjunto puede expresar cuantitativa o cualitativamente receptores de superficie específicos, específicamente lectinas involucradas en la captación y presentación de antígenos, receptores de señalización (receptores tipo peaje específicos), citocinas/quimiocinas, etc.
Todas las subpoblaciones pueden vincular la inmunidad innata y adaptativa, pero se necesita más investigación para determinar si diferentes subpoblaciones pueden inducir diferentes formas de tolerancia.
3. Características y marcadores de las células dendríticas
1) Los precursores clásicos restringidos por DC (preDC) y PDC provienen del mismo progenitor de DC (CDP) en la médula ósea, que ha perdido su potencial para formar monocitos. Después de salir de la médula ósea, las preDC y las PDC circulan por la sangre hasta los órganos linfoides (como el bazo y los ganglios linfáticos).
2) En el sistema sanguíneo murino (SANGRE), las preDC expresan niveles bajos del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II) y se diferencian en DC clásicas o CD8α+ y CD8α residentes en tejidos en una etapa tardía ?DC .
3) Hay dos tipos de células dendríticas que expresan niveles elevados de MHCII en la sangre humana: BDCA-1/CD1c+ y BDCA-3/CD141+.
(BDCA: antígeno de células dendríticas sanguíneas, antígeno de células dendríticas sanguíneas.)
4) En los ganglios linfáticos que drenan la piel (SKIN DRAINING LN), las Mo-DC tienen alta capacidad para presentar antígeno a las células T CD4+ y CD8+. En estado estacionario, las Mo-DC rara vez se encuentran en los ganglios linfáticos que drenan la piel, pero este subconjunto de células aumenta significativamente después de la estimulación con agonistas de TLR4, como el lipopolisacárido (LPS).
5) En el sistema de la piel (PIEL), las LC epidérmicas CD103+ (células epidérmicas de Langerhans, LC) y las células dendríticas dérmicas (DC dérmicas) pueden expresar la lectina Langerina y migrar a los ganglios linfáticos que drenan la piel. Las LC epidérmicas se derivan originalmente de células progenitoras en el hígado fetal o el saco vitelino y dependen del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Una vez que las LC ingresan a la epidermis, se vuelven resistentes a la radiación.
6) Por el contrario, las células dendríticas dérmicas CD103+ se derivan de preDC sanguíneas, que dependen del ligando de tirosina quinasa 3 similar a FSM (FLT-3L) y son sensibles a la radiación. En la dermis, las CD dérmicas CD103+CD11b- y CD103?CD11b+ se pueden subdividir en otros subconjuntos utilizando marcadores adicionales. (Otros marcadores de LC incluyen la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), F4/80, E-cadherina y CD11b. Tanto las LC como las CD dérmicas CD103+ expresan DEC-205/CD205).
7) CD8α+ Ambos Las CDc y las CD103+ CD11b migratorias dependen de los factores de transcripción básicos, el factor de transcripción tipo cremallera de leucina ATF-like 3 (Batf3), el inhibidor de unión al ADN 2 (Id2) y el factor regulador de interferón 8 (IRF8). Además, CD8α+ cDC y CD103+ DC mostraron una excelente capacidad para presentar antígenos de forma cruzada y cebar células T CD8+.
8) Por otro lado, aunque actualmente existen menos marcadores para identificar subconjuntos de DC, estudios conocidos han encontrado que CD8α-cDC es similar a CD103-CD11b+DC migratorias. Las CDc en órganos linfoides expresan más CD11c y menos MHC II que las CD migratorias de otros tejidos, como los pulmones, la piel y el intestino.
9) En el bazo (BAZO), las CDc CD8α+ capturan selectivamente células muertas del torrente sanguíneo a través del reconocimiento del patrón de contacto del ligando del receptor, incluidos CD36, αvβ5, Treml4 (receptor desencadenante expresado en células mieloides tipo 4 ), CLEC9A o DNGR1 y CLEC12A. La característica principal de CD8αα es el subconjunto DC de órganos linfoides en ratones, pero no en otras especies.
10) En el intestino (INTESTINO), se informa que un subconjunto de CD migratorias está ubicado en el centro del núcleo de las vellosidades de la lámina propia intestinal y expresa tanto CD11b como CD103.
11) Las subpoblaciones de DC intestinales CD103+ CD11b+ y CD103+ CD11b? derivan de preDC, que migran a los ganglios linfáticos mesentéricos de una manera dependiente del receptor de quimiocina C-C tipo 7 (CCR7).
12) Las células CX3CR1high CD11c+ MHC II+ expresan múltiples marcadores de macrófagos tisulares, incluido F4/80, que se inhiben selectivamente cuando el receptor M-CSF se altera en ratones. Con expresión reducida, esta población celular puede extender procesos entre células epiteliales columnares hacia la luz intestinal para tomar muestras de antígeno, pero en estado estacionario no pueden migrar a los ganglios linfáticos.
13) Las células epiteliales de la placa de Peyer y otros órganos linfoides asociados a la mucosa tienen un tipo especial de células epiteliales llamadas células M, o células de micropliegues. Las células M transportan antígenos a los tejidos subyacentes, donde luego son absorbidos por las CD locales. Las células dendríticas reciben antígenos a través de las células M, luego migran al tejido linfoide asociado a visceral (GALT) y los presentan a las células T.
14) En la LN mediastínica/mesentérica, las CD103+DC del intestino delgado (14) producen el metabolito de la vitamina A ácido retinoico (RA), que tiene sinergia con el TGF-β para promover la diferenciación Foxp3+ de las células T reguladoras. (Treg). Además, la AR también induce la expresión de los receptores localizados CCR9 y α4β7 en las células T.
15) En la piel, la radiación ultravioleta B (UBV) en la piel también promueve la localización de las células T en los tejidos, de manera similar a las fuentes dietéticas de vitamina A (RA) en el intestino. La vitamina D3 producida localmente por los rayos UVB en la piel puede ser metabolizada por las CD a su compuesto activo 1,23(OH)2D3, induciendo así la regulación positiva de CCR10 en las células T y la transferencia dirigida a la piel.
16) En el tejido pulmonar, las vías respiratorias están revestidas con CD endoepiteliales CD103+, que pueden tomar muestras de antígenos de la luz de las vías respiratorias extendiendo sus dendritas entre las células epiteliales.
Características de las células DC que estimulan la respuesta inmune
Proceso de tratamiento
1. Extraer 50-60 ml de sangre periférica del paciente: aislar las células mononucleares e inducir las células DC en vitro: las células DC cargadas con antígenos tumorales se infunden por vía intravenosa en el paciente o se inyectan por vía subcutánea. Las DC cargadas con antígenos tumorales pueden estimular las células T autólogas para producir una fuerte respuesta inmune antitumoral.
2. Extraer 200 ml de sangre periférica del paciente - aislar células mononucleares e inducir células DC in vitro - Las células DC se cargan con antígenos tumorales y se mezclan con linfocitos autólogos para estimular las células T autólogas para que produzcan linfocitos T citotóxicos - Estos linfocitos T citotóxicos se inyectan nuevamente en el paciente mediante inyección subcutánea, matando directamente las células tumorales.
Mecanismo de efecto inmunológico de las células DC
Las células DC son las células presentadoras de antígenos profesionales más potentes que se conocen en el organismo y las únicas que pueden activar las células T en reposo. Son las responsables. para iniciar, regular y mantener la inmunidad. La parte central de la respuesta. A través de una gran cantidad de activación in vitro y cultivo de células DC cargadas con antígenos tumorales, cuando la cantidad de células alcanza un cierto número y luego se infunden nuevamente al paciente, se puede inducir al cuerpo a producir una fuerte respuesta inmune antitumoral.
La DC es un componente importante de la inmunoterapia con células tumorales. Las vacunas de células DC tienen una gran flexibilidad en su funcionamiento, incluida la fuente de células DC, los métodos de aislamiento, los métodos de introducción de antígenos, la extensión del tiempo de supervivencia, la mejora de la actividad, etc. Hay muchos métodos operativos diferentes, cada método tiene sus propias ventajas, por lo tanto, hay una variedad. de métodos de tratamiento se pueden derivar a través de diferentes optimizaciones y combinaciones para adaptarse a pacientes con diferentes condiciones. Un gran número de estudios han demostrado que las vacunas DC son seguras, fáciles de operar, tienen efectos inmunosupresores en una variedad de tipos de tumores y han logrado resultados preliminares alentadores en inmunoterapia tumoral.
El mecanismo de acción de las células DC en el tratamiento de tumores
En la inmunidad tumoral, las DC no pueden matar directamente las células tumorales, pero pueden reconocer antígenos específicos de las células tumorales y presentar sus señales al asesino. Células T efectoras para lograr las funciones de monitorear y matar tumores.