Historia del taxano
Ha habido diferentes opiniones sobre la distribución y posición sistemática de Taxaceae. Shi Ni (1920) clasificó el género Quince en la familia Taxaceae basándose en la distribución de semillas y haces de sutura de sus cubiertas semilleras.
R piler (1926) fusionó los géneros de Taxaceae en Cephaloaceae. Jiudou (1931) separó el género Sumo del género Cephalotaxus como una nueva subfamilia de Taxaceae basándose en las diferencias obvias en los conos femeninos.
Ese mismo año, Kudo y Yamamoto fundaron la familia Suihua. Takhtadzhyan (1956) creía que el tejo era único y que su forma externa y estructura de madera eran bastante similares a las del Podocarpus, por lo que se clasificó en la familia Podocarpus.
Sin embargo, la mayoría de los estudiosos creen que los cinco géneros de la familia Taxaceae tienen muchas similitudes y son taxones naturales. Florin (1948) promovió Taxaceae a Taxaceae basándose en el hecho de que los conos femeninos tienen un único óvulo terminal.
H. Melchior et al. (1954) actualizaron Fructus sp. a algas Frugi. Sin embargo, esta visión no está respaldada por taxonómicos, morfológicos, anatómicos, embrionarios, celulares, bioquímicos y fitoquímicos. Casi todos han demostrado a partir de sus propias investigaciones que Taxaceae pertenece a la familia (u orden) Taxaceae, y su relación genética está estrechamente relacionada con las familias Cephalotaxaceae y Podocarpus.
Los óvulos de las plantas Taxaceae no son verdaderos terminales, sino pseudoterminales. El óvulo único es la etapa final de la evolución de los conos femeninos de las plantas Taxaceae. .
2. El origen histórico de Taxaceae se originó antes. Según los registros fósiles existentes, los árboles de tejo y cedro comenzaron a aparecer en el Jurásico Medio, y los cipreses comenzaron a aparecer en el Cretácico Superior, y se distribuyeron por Europa, Asia y América del Norte en el Neógeno. Después de los glaciares cuaternarios, los géneros Cephalotaxus y Cyprinus se extinguieron en Europa y América del Norte, formando un patrón de distribución moderno.
Ha habido diferentes opiniones sobre el rango y la posición sistemática de Taxaceae. Shi Ni (1920) clasificó el género Quince en la familia Taxaceae basándose en la distribución de semillas y haces de sutura de sus cubiertas. R piler (1926) fusionó el género Taxaceae en Cephalaceae. Jiu Dou (1931) separó el género Sumo del género Cephalotaxus como una nueva subfamilia de Taxaceae basándose en las diferencias obvias en los conos femeninos. Ese mismo año, Kuto y Yamamoto fundaron la familia Suihua. Takhtadzhyan (1956) creía que el tejo era único y que su forma externa y estructura de madera eran bastante similares a las del Podocarpus, por lo que se clasificó en la familia Podocarpus. Sin embargo, la mayoría de los estudiosos creen que los cinco géneros de la familia Taxaceae tienen muchas similitudes y son taxones naturales.
Florin (1948) promovió Taxaceae a Taxaceae basándose en el hecho de que los conos femeninos tienen un único óvulo terminal. Y H. Melchior et al (1954) actualizaron Fructus sp. a algas Frugi. Sin embargo, esta visión no está respaldada por taxonómicos, morfológicos, anatómicos, embrionarios, celulares, bioquímicos y fitoquímicos. Casi todos han demostrado a partir de sus propias investigaciones que Taxaceae pertenece a la familia (u orden) Taxaceae, y su relación genética está estrechamente relacionada con las familias Cephalotaxaceae y Podocarpus. Los óvulos de las plantas Taxaceae no son verdaderamente terminales, sino pseudoterminales. El óvulo único es la etapa final de la evolución de los conos femeninos de las plantas Taxaceae.
3. La fuente y el proceso de descubrimiento del paclitaxel fueron descubiertos en 1967 por el Dr. Wall y el Dr. Varney del Research Triangle Institute en Carolina del Norte, EE. UU.
Más tarde, aislaron este compuesto del tejo del Pacífico y descubrieron que tenía amplios efectos anticancerígenos. Debido a que el paclitaxel se puede descomponer en dos partes cristalizables mediante la alcoholisis de Zemplen, en 1970, dos científicos del Instituto del Triángulo determinaron su estructura mediante análisis de difracción de rayos X y publicaron el resultado de esta investigación en 1971.
La molécula de paclitaxel es un compuesto diterpeno tetracíclico extremadamente complejo: un anillo de taxano más un anillo alcoxi consta de cuatro elementos, con grupos fenoxi en C-2 y C-13 y cadenas laterales de éster.
Aunque el paclitaxel muestra una fuerte citotoxicidad contra tumores malignos en cultivos de tejidos y varias líneas celulares de tumores malignos, no ha atraído suficiente atención en la casi década posterior a su descubrimiento. Hay dos razones principales para esto: primero, sus recursos son extremadamente limitados; segundo, su solubilidad en agua es pobre.
La solubilidad en agua es muy importante para los fármacos anticancerígenos, pero el paclitaxel es casi insoluble en agua (su solubilidad máxima es de unos 20 mg/l). Mientras tanto, Wall y Varney continuaron investigando con entusiasmo la actividad anticancerígena de amplio espectro del paclitaxel que habían descubierto.
En 1979, Susan Horwitz, de la Facultad de Medicina Albert Einstein, informó sobre el mecanismo de acción único del paclitaxel, que lo llevó a la etapa embrionaria de convertirse en una nueva clase de fármacos de quimioterapia tumoral. De hecho, la tubulina, que está estrechamente relacionada con la mitosis celular, es casi omnipresente en todas las células eucariotas.
La tubulina en sí es diversa. En los mamíferos, existen al menos seis tipos de alfa-tubulina y un número igual de beta-tubulinas, cada una codificada por un gen diferente. Estos diferentes tipos de tubulina son tan similares que pueden polimerizarse reversiblemente en microtúbulos.
La separación cromosómica requiere de la ayuda de estos microtúbulos. Después de la mitosis, estos microtúbulos se despolimerizan nuevamente formando tubulina.
La desintegración a corto plazo de los microtúbulos en forma de martillo puede matar primero las células que se dividen de manera anormal. Algunos medicamentos anticancerígenos importantes, como la colchicina, la vinblastina, la vincristina, etc., actúan bloqueando los procesos de repolimerización de las proteínas. un papel. A diferencia de estos fármacos antimitóticos, el paclitaxel es el primer fármaco que se sabe que interactúa con los polímeros de tubulina, que unen firmemente los microtúbulos y los estabilizan.
Además, la polimerización de tubulina promovida por paclitaxel puede ocurrir en ausencia de GTP (normalmente se requiere GTP para polimerizar la tubulina en microtúbulos). Los polímeros de tubulina formados por paclitaxel permanecen estables en condiciones que favorecen la despolimerización de la tubulina, como baja temperatura, iones calcio y diálisis.
En comparación con los dímeros de α,β-tubulina, el paclitaxel solo se une de forma reversible y específica a una de las α,β-tubulina según la estequiometría. Pero los estudios han demostrado que en concentraciones nanomolares, el paclitaxel se comporta de manera similar a las mismas concentraciones de alcaloides de colchicina y vinca, al evitar que la tubulina se polimerice en microtúbulos.
Además, paclitaxel puede inducir la formación de haces de tubulina específicos en las células. El éxito de los estudios anteriores ha reavivado el entusiasmo de la gente por seguir investigando y desarrollando el paclitaxel.
Al mismo tiempo, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos ha obtenido una gran cantidad de datos de investigación clínica. La Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins informó sobre la asombrosa eficacia del paclitaxel en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, que se incluyó en Annals of Domestic Medicine en 1989.
Ese mismo año, Bristol-Myers Squibb fue designada socio por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos para desarrollar e industrializar el paclitaxel. En 1991, el Dr. Broad, director del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., afirmó que el paclitaxel se convertiría en el fármaco anticancerígeno más importante del mundo en los próximos 15 años.
1992 65438 En febrero, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el paclitaxel como tratamiento para el cáncer de ovario avanzado. Posteriormente fue aprobado para tratar el cáncer de mama.
Hoy en día, el paclitaxel se ha utilizado ampliamente para tratar una variedad de tumores malignos, incluidos el cáncer de mama, de pulmón, de ovario y el sarcoma de Kaposi. Además, se está estudiando más a fondo la eficacia del paclitaxel en otros tumores y los ensayos han demostrado que también tiene eficacia potencial en otros tumores.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos también ha obtenido una gran cantidad de información sobre la eficacia clínica y los efectos secundarios del paclitaxel. Paclitaxel, el mejor fármaco para tratar el cáncer de ovario y de mama, es muy caro. El precio de mercado es de 4.800 dólares EE.UU./g.
Y sus recursos naturales -tejo y podocarpus de África Oriental (1999)- crecen muy lentamente, son limitados en cantidad y tienen un contenido muy bajo de principios activos. Originalmente, todo el tejo utilizado para curar provenía del árbol del tejo del Pacífico. Se necesita un tejo de 600 años para tratar a un paciente.
El paclitaxel y sus derivados homólogos anticancerígenos ahora pueden prepararse mediante semisíntesis química de sus precursores.
Estos precursores incluyen 10-desacetilbacatina III, bacatina III, 10-desacetilpaclitaxel, 10-desacetilcefalomanina, 7-valeraldehído-10-desacetilpaclitaxel y similares.
Todos estos precursores se pueden aislar del tejo. Al mismo tiempo, la empresa Rhone-Poulenc Rorer produce otro producto químico semisintético, el paclitaxel, que tiene un buen efecto terapéutico contra el cáncer de ovario y también ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. como fármaco de tratamiento para el cáncer refractario. Cáncer de ovario maligno.
Estos estudios han paliado en cierta medida el problema de la escasez de medicamentos, pero aún nos queda un largo camino por recorrer para solucionarlo. Una breve historia del paclitaxel 1958 El Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos extrajo sustancias anticancerígenas de plantas de todo el mundo.
El paclitaxel fue descubierto en el tejo en 1971 y tiene un mecanismo anticancerígeno único. En 1992, Estados Unidos *** transfirió la patente a Bristol-Myers Squibb y apareció el paclitaxel.
En 1994, Paclitaxel se convirtió en el líder mundial en ventas de medicamentos contra el cáncer. En 2000, el volumen de ventas de paclitaxel alcanzó los 10 mil millones (el suministro de materias primas no aumentó más). En 2002, el gobierno central emitió un documento que prohibía la tala de tejos silvestres y fomentaba la plantación artificial.
La patente de Bristol Squibb expiró en 2004 y más empresas farmacéuticas de todo el mundo se involucraron en la producción de paclitaxel. En 2004, Huayuan comenzó a operar el proyecto de tejo y estableció una planta de refinación y procesamiento de paclitaxel directamente debajo de él, con el objetivo de convertirse en la base de tejo más grande de China e incluso de Asia.
En 2005, el gobierno central emitió otro documento para realizar un estudio a nivel nacional de los recursos de tejo y fomentar su plantación. En 2005, el proyecto fue invertido por inversores individuales.
4. Método sintético e historia del paclitaxel Método sintético del paclitaxel:
1 Cultivo de tejidos vegetales
El cultivo de tejidos vegetales aprovecha la totipotencia de las células vegetales y se puede utilizar Los tallos tiernos, agujas, corteza, cambium, arilos, embriones, etc. de la planta de tejo se cultivan como explantes, formando así una gran cantidad de materia prima para la extracción. En la actualidad, ha habido muchos informes tanto en el país como en el extranjero y se han logrado resultados notables.
2 Producción microbiana
Un hongo parásito (Taxomyces andreanae) aislado del floema de Taxus brevifolia por Stierle et al. puede producir paclitaxel y su economía relacionada en un producto de medio de cultivo específico, pero debido a su bajísimo rendimiento aún no se ha utilizado en producción. Al cambiar las condiciones de cultivo y aplicar tecnología de ADN recombinante, se espera aumentar el rendimiento de paclitaxel.
Dado que las raíces son órganos con un alto contenido de paclitaxel además de la corteza, la gente usó Agrobacterium rhizogenes para infectar explantes de plantas de tejo para inducir el enraizamiento, y trataron de producir paclitaxel a través de este sistema de cultivo, porque este es el sistema de cultivo de especies. no requiere hormonas exógenas y ha atraído mucha atención debido a su rápida producción de raíces peludas y rasgos genéticos estables.
La búsqueda activa de microorganismos que puedan sintetizar paclitaxel o sus análogos, la localización de enzimas clave y la clonación de genes relevantes a partir de las vías sintéticas de los microorganismos será más significativo que la investigación de plantas.
3. Síntesis mediante métodos de bioingeniería
Utilizar la bioingeniería para producir paclitaxel a gran escala significa cultivar y seleccionar cepas que puedan producir paclitaxel en grandes cantidades mediante la expansión continua del cultivo. medio de cultivo Produzca paclitaxel sin talar los pocos tejos que quedan en la naturaleza.
Ejemplo: Se aisló y seleccionó una cepa con una producción considerable de paclitaxel a partir de la corteza de un tejo centenario, denominada HQD33. Luego se mutó y optimizó su estructura genética mediante múltiples métodos químicos y físicos. Luego, tras el tratamiento de bioingeniería, finalmente se construyó una cepa de alto rendimiento que contenía 448,52 microgramos de paclitaxel por litro de medio de cultivo.
4 Semisíntesis artificial
Para proteger los valiosos recursos del tejo y evitar el daño causado por la recolección a gran escala de corteza de tejo, el objetivo debe ser utilizar recursos renovables para producir paclitaxel. Con la premisa de garantizar plenamente la calidad de sus productos de paclitaxel, Bristol-Myers Squibb extrajo con éxito materias primas primarias a partir de materiales renovables como ramas y hojas de tejo en 1994, y luego produjo paclitaxel mediante semisíntesis artificial. Su método de producción semisintético ha sido aprobado por la FDA.
Desde entonces, ya no se ha recolectado de forma destructiva el tejo del Pacífico y se ha garantizado la producción y el suministro sostenibles de paclitaxel.
La estructura molecular del paclitaxel orgánico es compleja, con un esqueleto de carbono tricíclico [6 8 6] especial, dobles enlaces cabeza de puente y numerosos sustituyentes que contienen oxígeno. Su síntesis total ha despertado el interés de muchos químicos orgánicos nacionales y extranjeros. Más de 30 grupos de investigación han participado en la investigación, lo cual es realmente raro. Después de más de 20 años de arduo trabajo, dos grupos de investigación en los Estados Unidos, R.A. Holton y K.C Nicolaou, completaron la síntesis total de paclitaxel en 1994.
Más tarde, estuvieron S.T. Danishevsky (1996), P.A Wen-De (1997), T. Mukaishan (1998) e I. Kuwaji-Ma (1998). Aunque las seis rutas sintéticas son diferentes, todas tienen excelentes estrategias sintéticas, lo que lleva la química sintética orgánica natural a un nuevo nivel.
En cuanto a la historia de la síntesis, no hay un resumen específico y ¡es difícil de encontrar!