¿Reaccionarán 20 mg de polietilenglicol y 15 mg de propilenglicol con la atropina?

Campo de la invención La presente invención se refiere a un método para preparar vehículos granulares de sustancias farmacológicamente activas para administración intravenosa, y a nuevas composiciones producidas a partir del mismo. En un aspecto específico, la presente invención se refiere a un método para administrar in vivo una sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua, tal como el fármaco anticancerígeno paclitaxel. Por otra parte, se proporcionan sistemas coloidales difusos que contienen sustancias farmacológicamente activas insolubles. Las partículas suspendidas pueden formarse a partir de material 100% activo o encerrarse en una cubierta de polímero compuesta de polímeros biocompatibles, generalmente de menos de 1 micrón de diámetro. Los sistemas coloidales de la presente invención se pueden preparar sin el uso de tensioactivos convencionales o cualquier matriz central polimérica. Actualmente, en un aspecto preferido, la presente invención proporciona un método para preparar partículas muy pequeñas que pueden filtrarse de forma estéril. La cubierta polimérica contiene partículas de la sustancia farmacológicamente activa y, si se desea, un agente difusor biocompatible en el que se puede disolver o suspender la sustancia farmacológicamente activa. Por consiguiente, la presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos en forma líquida o en polvo redispersable. Cada formato ofrece moléculas de fármacos de rápida biodisponibilidad (p. ej., moléculas de fármacos conjugadas con moléculas de proteínas) y partículas de fármacos puras recubiertas con proteínas.

La presente invención también se refiere a los métodos de preparación y aplicación de fármacos tales como composiciones (preparaciones) de fármacos anticancerígenos paclitaxel. Por un lado, la formulación de paclitaxel llamada CapxolTM es significativamente mejor que la formulación de paclitaxel disponible comercialmente Paclitaxel? Menos tóxico y más eficaz. Por otro lado, la nueva formulación CapxolTM puede localizarse en tejidos específicos después de la administración parenteral, aumentando así la eficacia del tratamiento de tumores relacionados con estos tejidos.

Antecedentes de la invención La administración intravenosa de medicamentos puede equilibrar rápida y directamente los medicamentos con el flujo sanguíneo y administrarlos a otras partes del cuerpo. Para evitar alcanzar niveles séricos máximos en un corto período de tiempo después de la inyección intravenosa, el fármaco colocado en un portador estable después de la inyección intravenosa de un conjunto de nanopartículas terapéuticas se puede liberar gradualmente dentro de la luz vascular.

Las nanopartículas inyectables de liberación controlada pueden proporcionar una duración de acción preestablecida, que varía desde días, semanas o incluso meses después de la inyección. Ofrecen muchas ventajas sobre los métodos tradicionales de administración de medicamentos, incluida la garantía automática de la adaptabilidad del paciente a la dosis y la orientación de los medicamentos a tejidos u órganos específicos. (Tice y Gilley, Journal of Controlled Release, 2343-352 (1985)).

Las pequeñas partículas y sustancias exógenas de la sangre generalmente pueden eliminarse de la circulación a través de los "órganos de filtrado de la sangre", que se refieren principalmente al bazo, los pulmones y el hígado. Las partículas contenidas en la sangre total normal incluyen glóbulos rojos (generalmente de 8 micrones de diámetro), glóbulos blancos (generalmente de 6 a 8 micrones de diámetro) y plaquetas (generalmente de 1 a 3 micrones de diámetro). Estas células sanguíneas pasan libremente a través de la microcirculación de la mayoría de órganos y tejidos. Cuando hay microtrombos (coágulos de sangre) de más de 10 a 15 micrones de diámetro en la circulación, los capilares pueden correr riesgo de infarto o bloqueo, lo que provoca isquemia o hipoxia y necrosis tisular. Por lo tanto, se debe evitar la inyección de partículas mayores de 10 a 15 micrones en la circulación. Sin embargo, las suspensiones de partículas de menos de 7-8 micrones son relativamente seguras y se han utilizado para transportar sustancias farmacológicamente activas en forma de liposomas, emulsiones, nutrientes y agentes de contraste con fines de obtención de imágenes.

El tamaño de las partículas y cómo son transportadas determina su comportamiento biológico. Descrito en Microesferas - Edición de aplicaciones biomédicas por Strand et al. A.Rembaum, PP193-227, CRC Press (1988) cree que el destino de las partículas depende de su tamaño. Las partículas que van desde unos pocos nanómetros hasta 100 nanómetros ingresan a los capilares linfáticos después de la inyección intersticial y pueden quedar atrapadas en los ganglios linfáticos. Después de la inyección intravenosa/intraarterial, el sistema reticuloendotelial (RES), también conocido como sistema mononuclear macrófago (MPS), elimina rápidamente del torrente sanguíneo las partículas de menos de aproximadamente 2 micrones. Después de la inyección intravenosa, las partículas de más de 7 micrones quedarán incrustadas en los capilares pulmonares. Después de la inyección intraarterial, las partículas quedarán incrustadas en los capilares de la primera etapa. Las partículas inhaladas son retenidas por los macrófagos alveolares.

Los fármacos insolubles o poco solubles en agua y sensibles al ambiente ácido del estómago no pueden administrarse de forma convencional (como inyección intravenosa o administración oral).

La administración parenteral de tales fármacos se puede lograr emulsionando el fármaco soluble en aceite con un líquido acuoso (tal como solución salina fisiológica) en presencia de un tensioactivo o estabilizador de emulsión para producir una microemulsión estable. Estas emulsiones pueden administrarse por vía intravenosa si sus componentes son farmacéuticamente inertes. Patente estadounidense. 073.943 describe el uso de sustancias farmacéuticamente activas disueltas en aceite y emulsionadas con agua en presencia de tensioactivos como lecitina, Pluronics (polipropilenglicol y polipropilenglicol), oleato de polipropilenglicol, etc. La publicación internacional PCT nº WO85/00011 describe una gotita de fármaco recubierta con un anestésico, tal como bismiristoilfosfatidilcolina, de un tamaño adecuado para inyección intradérmica o intravenosa.