Revisión | MiARN relacionados con el cáncer y sus aplicaciones clínicas en la terapia de miARN contra el cáncer

El microARN (miARN; miR) está estrechamente relacionado con la aparición y el desarrollo de tumores y se expresa de forma anormal en una variedad de tumores. Se espera que el control de la expresión de miARN relacionados con el cáncer se convierta en una nueva generación de modelo farmacológico para el tratamiento del cáncer avanzado. ?

En junio de 2021, investigadores de Japón publicaron un artículo de revisión en el "Journal of Human Genetics", que resume los miARN relacionados con tumores relacionados con diversas patologías del cáncer y su uso clínico en la aplicación del tratamiento de miARN contra el cáncer.

Muchos estudios han demostrado que la expresión anormal de los miARN es causada por aberraciones genéticas (incluidos cambios genéticos y epigenéticos) en varios tipos de cáncer, y desempeña un papel en la aparición y desarrollo del cáncer a través de la desregulación del gen diana. expresión. Por lo tanto, muchos miARN están estrechamente relacionados con la patogénesis de los tumores, incluida la proliferación celular, la supervivencia celular y la invasión celular.

La expresión anormalmente alta de OncomiR en el cáncer regula negativamente la expresión de estos ARNm al unirse directamente a múltiples genes supresores de tumores, lo que conduce al crecimiento, movimiento y metástasis de las células cancerosas. Por lo tanto, inhibir funcionalmente OncomiR es una estrategia eficaz de tratamiento del cáncer.

La introducción de anti-miR sintético complementario a OncomiR en células cancerosas puede evitar que OncomiR se una al ARN diana, inhibiendo así la proliferación y metástasis de las células cancerosas. Por ejemplo, Viridian Therapeutics ha desarrollado un anti-miR complementario a miR-155: MRG-106 (Cobomarsen), y ha realizado un ensayo clínico de fase I de administración intratumoral de MRG-106 en pacientes con linfoma cutáneo de células T (ClinicalTrials. gov Identificador NCT02580552).

A diferencia de OncomiR, la expresión anormalmente baja de TS-miR en tumores sirve como objetivo al evadir la regulación negativa de la expresión de múltiples genes promotores del cáncer y desempeña un papel en la aparición de tumores y la progresión maligna. . Mediante el cribado funcional de bibliotecas de miARN humanos y el análisis de expresión de miARN, el equipo de investigación descubrió múltiples TS-miR implicados en los procesos patológicos de diversos cánceres.

Dado que TS-miR puede inhibir simultáneamente la expresión de múltiples genes promotores del cáncer, la introducción de imitadores sintéticos de doble cadena (ds)-TS-miR en células cancerosas se considera un método alternativo terapéuticamente razonable. . El equipo de investigación realizó una investigación sobre miR-634.

1) En primer lugar, confirmó el potencial de los imitadores de ds-miR-634 como fármacos contra el cáncer en experimentos in vitro. La introducción de imitadores de ds-miR-634 aumentó significativamente el número de tumores incluidos. células de carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC) y demostraron que la inyección local de ds-miR-634 imita en el espacio subcutáneo que rodea el tumor aumentó el efecto antitumoral del cisplatino en un modelo de ratón con xenoinjerto de ESCC.

2) A continuación, el equipo de investigación desarrolló una nanopartícula lipídica (LNP) (proporcionada por Eisai Co., Ltd.) que contenía un imitador sintético de ds-miR-634 (miR-634-LNP) y realizó experimentos con animales. experimentos. En un modelo de ratón con xenoinjerto de cáncer de páncreas, se inyectó miR-634-LNP a través de la vena de la cola para administrar eficazmente miR-634 a las células tumorales e inhibir la expresión de genes diana. En comparación con el grupo de control, los ratones que tomaron miR-634-LNP. Tiene un efecto antitumoral evidente en ratones. Esto sugiere que la administración de miR-634 mediada por LNP es una estrategia de tratamiento del cáncer potencialmente útil.

3) Recientemente, el equipo de investigación utilizó tecnología de líquido iónico (ILTS?, MEDRx, Co. Ltd.) para preparar una pomada que contiene imitadores de ds-miR-634. En un modelo de ratón con xenoinjerto de carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) y en un modelo de ratón con papiloma inducido por carcinógeno, la aplicación tópica de la pomada miR-634 inhibió el crecimiento tumoral in vivo sin toxicidad. La expresión forzada de miR-634 induce estrés de alta energía al inhibir múltiples procesos citoprotectores, incluida la autofagia, la eliminación de antioxidantes, la antiapoptosis y la glutaminolisis, mejorando así sinérgicamente la citotoxicidad inducida por EGFR-TKI.

Por lo tanto, el equipo de investigación cree que la aplicación tópica de la pomada miR-634 es una estrategia razonable para mejorar la eficacia de EGFR-TKI en el tratamiento del cSCC al inhibir simultáneamente múltiples procesos de protección celular

MetastamiR está implicado en el cáncer migración celular, invasión y colonización, células madre cancerosas y genes de transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) para promover o inhibir la metástasis tumoral. Por ejemplo, una formulación de nanopartículas que contiene anti-miR-10b (TTX-MC138) desarrollada por TransCode Therapeutics se administró sistémicamente a ratones e inhibió significativamente la metástasis experimental de varios cánceres, incluidos el de mama, pulmón y páncreas. Además, controlar la expresión de MetastamiR puede conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para inhibir la migración e invasión de células cancerosas, así como la metástasis tumoral.

La angiogénesis juega un papel importante en el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de las células tumorales en el microambiente tumoral y es una posible diana terapéutica. La expresión de miARN relacionados con la angiogénesis (AngiomiR) en células endoteliales vasculares promueve la angiogénesis en tejidos tumorales mediante la regulación de la señalización de citoquinas, metaloproteinasas, señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y señalización del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Además, los miARN (Immuno-miR) implicados en el sistema inmunitario tumoral promueven que las células tumorales evadan la vigilancia inmunitaria mediante la regulación de señales y factores inflamatorios en la vía NF-kB en el microambiente tumoral. Por lo tanto, controlar terapéuticamente la expresión de AngiomiRs o Immuno-miRs en el microambiente tumoral puede ser un nuevo método de tratamiento para inhibir la angiogénesis en el microambiente tumoral o mejorar el efecto de la inmunoterapia tumoral.

Cada vez hay más pruebas que sugieren que la terapia de reemplazo con imitadores sintéticos de ds-TS-miR es una estrategia eficaz para el tratamiento del cáncer, ya que puede inhibir simultáneamente múltiples vías implicadas en la progresión del cáncer. A diferencia de los fármacos tradicionales dirigidos a moléculas y de anticuerpos que controlan una molécula, la terapia de reemplazo que utiliza TS-miR puede controlar la expresión de múltiples genes promotores del cáncer simultáneamente. Otra ventaja de la terapia con miARN es que el TS-miR necesario para la formulación se puede sintetizar en poco tiempo. En el futuro, mediante la modificación química de los ácidos nucleicos sintéticos y la optimización de los sistemas de administración de fármacos (DDS), se espera que el desarrollo de terapias con miARN avance rápidamente.

Primera cuenta pública: Plataforma Big Data del Banco Nacional de Genes

Referencias

Inoue, J., Inazawa, J. Los miRNA asociados al cáncer y su potencial terapéutico. ?J Hum Genet(2021).