Farmacología y toxicología de las tabletas de vildagliptina

Efectos farmacológicos La vildagliptina es un inhibidor selectivo de la dipéptido-peptidasa-4 (DPP-4). Después de su administración, puede inhibir rápidamente la actividad de la DPP-4, haciendo que el cuerpo sea más estable con el estómago vacío y después. comidas Los niveles de la fuente de glucagón GLP-1 (polipéptido de glucagón-1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) aumentan, aumentando así la sensibilidad de las células β a la glucosa y promoviendo la secreción de insulina dependiente de glucosa. Al aumentar los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina también puede aumentar la sensibilidad de las células α a la glucosa, haciendo que los niveles de glucosa sean más consistentes con la secreción de glucagón. Durante los períodos de hiperglucemia, la vildagliptina reduce la glucosa en sangre al elevar los niveles de incretina y aumentar la proporción insulina/glucagón, lo que resulta en una disminución de la producción de glucosa hepática en ayunas y posprandial. Se sabe que los niveles elevados de GLP-1 provocan un retraso en el vaciamiento gastrointestinal, pero este fenómeno no ocurrió después de la administración de vildagliptina. Estudios toxicológicos Toxicología general: Se observó retraso en la conducción cardíaca en perros después de la administración, y la dosis sin efectos fue de 15 mg/kg (calculada en base a la Cmax, que es el nivel de exposición del cuerpo humano a una dosis de 100 mg (la misma abajo) 7 veces). Se observó un aumento de macrófagos alveolares en ratas y ratones después de la administración. Las dosis del fármaco que no respondieron fueron 25 mg/kg (5 veces el nivel de exposición humana según el cálculo del AUC) y 750 mg/kg (142 veces), respectivamente. Se observaron síntomas gastrointestinales en perros después de la administración, especialmente heces blandas, moco y diarrea. Se encontró sangre en las heces en el grupo de dosis alta. No se puede establecer la dosis del fármaco que no responde. En un estudio de toxicidad de 13 semanas en monos cynomolgus, se observaron lesiones cutáneas cuando se administró vildagliptina en dosis ≥5 mg/kg/día, generalmente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Sólo se observaron ampollas reversibles con una dosis de 5 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a los niveles de exposición humana) y no se encontraron anomalías en el examen histopatológico. A una dosis de ≥20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el nivel de exposición humana), se pueden observar descamación y descamación de la piel, costras y úlceras en la cola, así como los cambios histopatológicos correspondientes. Se observó necrosis de la cola con dosis ≥80 mg/kg/día. Durante el período de recuperación de 4 semanas, las lesiones cutáneas de los animales del grupo de 160 mg/kg/día no se recuperaron. Genotoxicidad: Las pruebas de genotoxicidad de rutina in vitro e in vivo de vildagliptina fueron negativas. Toxicidad para la reproducción: En la prueba de toxicidad para la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas, no se encontraron efectos sobre la fertilidad, el comportamiento reproductivo y el desarrollo embrionario temprano de las ratas. En la prueba de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se observaron deformidades en las costillas fetales en ratas después de la administración, acompañadas de pérdida de peso en los animales parentales. La dosis que no respondió fue de 75 mg/kg (10 veces el nivel de exposición humana). ; sólo en conejos Se observó pérdida de peso fetal y deformidades esqueléticas sugestivas de retraso en el desarrollo en casos de toxicidad materna grave con una dosis sin respuesta de 50 mg/kg (9 veces el nivel de exposición humana). En la prueba de toxicidad perinatal en ratas, se observó toxicidad materna en los animales, pérdida transitoria de peso y disminución de la actividad espontánea en animales de la generación F1 cuando la dosis de vildagliptina era ≥150 mg/kg. Carcinogenicidad: En una prueba de carcinogenicidad de 2 años en ratones, se les administró vildagliptina por vía oral en dosis de hasta 1000 mg/kg (aproximadamente 240 veces el nivel de exposición humana). Se observaron mayores incidencias de cáncer de mama y angiosarcoma con dosis de 500 mg/kg (59 veces el nivel de exposición humana) y 100 mg/kg (16 veces el nivel de exposición humana), respectivamente. En una prueba de carcinogenicidad de 2 años en ratas, no se observó ningún aumento en la incidencia de tumores cuando se administró vildagliptina por vía oral a una dosis de 900 mg/kg (aproximadamente 200 veces el nivel de exposición humana).