¿Qué es QSAR 3D?
Palabras clave: relación estructura-actividad cuantitativa tridimensional, dinámica molecular, diseño de fármacos basado en estructura, acoplamiento molecular
La simulación por computadora se ha convertido en el tercer método de investigación después de la experimentación y la teoría, ampliamente Se utiliza en diversos campos científicos y se desarrolla rápidamente. Lo mismo ocurre con el diseño de fármacos y la simulación molecular. La tendencia general es que la precisión de los cálculos es cada vez mayor y la integración con los experimentos es cada vez más estrecha. En los últimos años, mi país ha logrado grandes avances en el diseño de fármacos y en la investigación de simulación molecular. Entre ellos, la relación cuantitativa estructura-actividad se ha utilizado ampliamente en la investigación de fármacos y se ha convertido en una poderosa herramienta para la transformación de la estructura de los fármacos. La investigación sobre simulación molecular se está desarrollando rápidamente y los métodos de cálculo se están diversificando. Las escalas espaciales y temporales de las simulaciones se acercan cada vez más a los sistemas reales y se han logrado algunos resultados de alto nivel.
Primero, la relación cuantitativa estructura-actividad
La relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR) es el método de diseño molecular más antiguo desarrollado. Una vez que se determina la relación cuantitativa entre la actividad biológica y la estructura de un compuesto conocido, los investigadores pueden modificar la estructura del compuesto en función de esta relación para obtener una mayor actividad. 3D-QSAR (especialmente análisis comparativo de campos de fuerza molecular) se ha convertido en uno de los métodos de diseño de fármacos más utilizados con sus potentes capacidades predictivas y modelos intuitivos.
¿PPAR como tiazolidinedionas y arilcetoácidos? Las sustancias excitadoras pueden mejorar la transducción de señales entre la insulina y sus receptores y promover el metabolismo de las grasas. La relación estructura-actividad cuantitativa tridimensional de estos dos compuestos se estudió mediante análisis comparativo de campos de fuerza molecular, revelando la razón por la cual los cetoácidos aromáticos son más activos que las tiazolidinedionas. Se especula que los PPAR? Cuando se une a dichos compuestos, la forma del sitio activo puede diferir de la de la rosiglitazona [1].
El compuesto heterocíclico de di-terc-butilfenilo es un inhibidor de la COX-2 y tiene efectos antiinflamatorios. Se estudiaron las relaciones tridimensionales cuantitativas estructura-actividad de tres compuestos heterocíclicos de di-terc-butilfenilo. Entre tres posibles modelos apilados, elija el mejor resultado de validación cruzada. Los resultados muestran que la contribución de la interacción electrostática a la actividad del compuesto es ligeramente mayor que el efecto van der Waals; aumentar la carga positiva del heterociclo puede mejorar la actividad del compuesto [2].
Los inhibidores de la farnesil proteína transferasa de las 1-imidazolil benzodiazepinas se estudiaron mediante análisis comparativo de campos de fuerzas moleculares. Se descubrió que aumentar el volumen del sustituyente en el anillo de benzodiazepina reducirá la actividad del compuesto, y aumentar el volumen del sustituyente en el anillo de imidazol puede mejorar la actividad del compuesto [3].
Los compuestos de piridona son una clase de analgésicos antiinflamatorios con un gran potencial medicinal. Se utilizó el sistema experto en diseño de fármacos asistido por computadora (Apex-3D) para estudiar la relación cuantitativa entre la actividad antiinflamatoria y la estructura molecular de los compuestos de piridona sustituida con 5,6-diaril. Los resultados muestran que la actividad de este compuesto es similar a la del primer sustituyente del anillo de pirona. La densidad de carga está relacionada positivamente con la hidrofobicidad de la molécula [4].
¿Se utiliza el análisis comparativo de campos de fuerzas moleculares para analizar un grupo? Relaciones estructura-actividad de los antagonistas de la hormona endotelial hidroxibutenolida. En el cálculo, además del campo electrostático y el campo tridimensional, también se introduce el campo de enlace de hidrógeno. Los resultados muestran que la introducción del campo de enlaces de hidrógeno puede mejorar significativamente los resultados del cálculo. Además, también se estudió la influencia del espaciamiento de la red y el tipo de átomo de la sonda en los resultados del cálculo [5].
Utilizando una serie de parámetros de estructura geométrica y valores logP calculados por el software ClogP como parámetros estructurales, se estudió la relación cuantitativa estructura-actividad del abridor de canales de iones de potasio 21. Los resultados muestran que la distancia entre el átomo aceptor del enlace de hidrógeno y el centro de la parte hidrófoba es HA-Hy ¿Cuál es el ángulo entre la línea vertical en el centro del anillo aromático y la línea que conecta el centro del anillo aromático y? ¿El centro de la parte hidrofóbica? Tiene un efecto significativo sobre la actividad diastólica arterial [6].
Utilice el software CATALYST para obtener el modelo farmacóforo tridimensional de los inhibidores de la tirosina quinasa. Los dos tipos de compuestos estudiados tienen esqueletos completamente diferentes, pero grupos farmacóforos similares, lo que indica que sus modos de unión son similares. Los grupos farmacóforos de estos dos compuestos incluyen aceptores de enlaces de hidrógeno, donantes de enlaces de hidrógeno, grupos hidrofóbicos alifáticos y grupos hidrofóbicos aromáticos. Sobre esta base, se estudió la relación estructura-actividad tridimensional [7].
Utilizando flavonoides como plantillas, se estudiaron las relaciones cuantitativas estructura-actividad y cálculos ab initio sobre una serie de flavonoides. Basado en los resultados de los análisis CoMFA, CoMSIA y HQSAR y en los cálculos del potencial electrostático, se propuso un modelo de farmacóforo razonable y un modelo para la unión de flavonoides a los receptores GABAA [8].
En segundo lugar, el diseño de fármacos basado en la estructura
El diseño de fármacos basado en la estructura es uno de los métodos para encontrar nuevos compuestos principales de fármacos estructurales. En China, se utilizan métodos de diseño de fármacos basados en la estructura. para encontrar compuestos activos. Cada vez hay más ejemplos. Sin embargo, debido a derechos de propiedad intelectual y otras razones, hay muy pocos artículos publicados en esta área, por lo que este artículo solo puede presentar el desarrollo de métodos.
A partir del análisis de la estructura cristalina del complejo entre inhibidores conocidos y la fosfolipasa A2, se diseñó un nuevo inhibidor y se predijo su actividad biológica mediante el programa SCORE. Posteriormente, se realizaron experimentos farmacológicos y de síntesis química, y los resultados mostraron que los dos compuestos diseñados tenían cierta actividad y los valores experimentales correspondían a los valores predichos de SCORE [9].
Utilizando modelos de homología y análisis de trayectoria de evolución de secuencias, se estudió el modo de interacción de la enzima de preprocesamiento de proteínas furina/kexina y el mutante inhibidor de sanguijuela (eglina C), y se dilucidaron las bases de la subclase furina/kexina. Características y diferencias de sustancias/inhibidores. Sobre esta base, el inhibidor de Flynn/Kexin se rediseñó racionalmente utilizando la estrategia de rediseño de interfaz [10].
Se ha mejorado el método de módulos moleculares ensamblados dinámicamente, incluido el uso de energía de unión y área de superficie accesible a disolventes (SASA) para seleccionar moléculas producidas por módulos moleculares ensamblados dinámicamente y el desarrollo de un método de clasificación basado en la similitud molecular. Este método se probó con COX-2 y su inhibidor selectivo SC-558, y la reproducibilidad de la estructura cristalina aumentó del 16,7% al 58,8% [11]. F-DycoBlock está desarrollado sobre la base de DycoBlock. En el proceso de dinámica molecular estocástica de múltiples copias, por un lado, se considera la flexibilidad de los ligandos de moléculas pequeñas y, al mismo tiempo, se considera la influencia del campo medio de los ligandos de moléculas pequeñas sobre las macromoléculas, por lo que la flexibilidad de También se pueden considerar las proteínas. Se detectó mediante enzimas proteolíticas COX-2 y VIH-1 [12].
En tercer lugar, la simulación molecular
La simulación molecular proporciona una gran cantidad de información para dilucidar la estructura y las funciones biológicas de las macromoléculas biológicas mediante la simulación de la estructura y el comportamiento dinámico de las macromoléculas biológicas. En general, es difícil obtener esta información mediante métodos experimentales, por lo que la simulación molecular se ha convertido en un medio importante para estudiar la estructura y función de las macromoléculas biológicas.
El método Threading ha logrado cierto éxito en la predicción de la estructura tridimensional de la proteína diana basándose en proteínas plantilla con baja homología, pero todavía es difícil tratar con aquellas proteínas plantilla y proteínas diana cuyas tres dimensiones Las estructuras dimensionales son similares, pero las dos secuencias en la secuencia son similares. El orden de la estructura de niveles es inconsistente. Se descubrió que ajustar adecuadamente los fragmentos de estructura secundaria entrelazados en la secuencia objetivo de antemano puede mejorar significativamente la capacidad de predicción del método de subprocesamiento [13].
Se utilizó el método Monte Carlo para estudiar las propiedades conformacionales de ocho secuencias diferentes de anillos de neurotoxina ⅲ de veneno de serpiente en el estado libre y en el estado unido a la neurotoxina b de cadena corta. Se descubrió que las interacciones de larga distancia afectan la conformación y la estabilidad de las regiones de bucle de la superficie de las proteínas, mientras que las interacciones de corta distancia solo proporcionan conformaciones candidatas, que deben ser analizadas mediante interacciones de larga distancia [14].
¿BLIP es el mejor TEM-1-? Una proteína inhibidora de las amidasas internas, uno de sus dominios 1? ¿Se puede combinar la estructura angular B1 con TEM-1-? Se une al sitio activo de la endoamidasa, inhibiendo así su actividad. La conformación de B1 en solución tampón fosfato se estudió mediante espectroscopia de dicroísmo circular, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Los resultados mostraron que se formó B1 en la solución. estructura de esquina [15].
Se utilizó el método de dinámica molecular para simular el dímero de insulina porcina y el método de diferencias finitas del modelo continuo para calcular el potencial electrostático del dímero. Se analizó la hidrofobicidad del dímero a través de la superficie accesible al disolvente y se investigaron los efectos de diferentes valores de pH sobre los efectos electrostáticos e hidrofóbicos del dímero. El análisis muestra que en condiciones de ácido débil y base débil, los efectos electrostáticos e hidrófobos del dímero son favorables. Cuando el valor de pH es 6,2, el dímero tiene el mejor efecto hidrofóbico [16].
Utilizar métodos de dinámica molecular para buscar la conformación de camptotecina, y utilizar métodos AM1, PM3 y ab initio para optimizar una conformación cercana a la estructura cristalina. La estructura optimizada mediante el método de cálculo ab initio está más cerca de la estructura cristalina. La parte lactona de la camptotecina E forma un enlace de hidrógeno intramolecular, lo que mejora la reactividad del enlace lactona y lo hace susceptible a la apertura del anillo y la pérdida de actividad inducida por el agua. . Los estudios también han demostrado que cuando la camptotecina interactúa con el complejo TopoI-ADN, destruye los enlaces de hidrógeno intramoleculares y provoca una gran compensación energética [17, 18].
Se utiliza un algoritmo evolutivo de recocido rápido para analizar los aminoácidos y la relación entre ellos. Se simuló la unión de ciclodextrinas. El análisis de regresión lineal de las constantes de unión y las energías de interacción de 14 compuestos de inclusión muestra que existe una buena correlación entre ellos. Mediante el análisis de la energía de acción, se descubre que la acción de Van der Waals juega un papel importante. ¿Para aminoácidos con diferente quiralidad? -¿Se puede explicar comparativamente el papel de la ciclodextrina? -Selectividad quiral de las ciclodextrinas [19].
Las energías libres de unión relativas de dos inhibidores del ácido hidroxámico y MMP-3 se calcularon utilizando el método de perturbación de la energía libre. El cálculo de la energía libre adopta dos métodos: crecimiento lento y crecimiento de ventana fija, y ambos adoptan una estrategia de muestreo bidireccional. La energía libre de unión calculada concuerda con el valor experimental, y la importante interacción entre el inhibidor y MMP-3 se analizó a partir de la trayectoria de la simulación cinética [20].
La estructura tridimensional de la triptófano tRNA sintetasa de Bacillus subtilis se obtuvo mediante modelado por homología. Los resultados del análisis muestran que la estructura secundaria de la sintasa contiene 16? ¿Espiral cinco? Plegado, el único triptófano Trp92 se encuentra en la interfaz de las dos subunidades. Además, se predijeron el sitio de unión, el sitio activo y el posible modo de unión con tRNATrp [21].
El plegamiento de proteínas es un proceso impulsado por energía libre, y la conformación natural de las proteínas se encuentra en un estado termodinámico de baja energía. Partiendo del supuesto de que los dominios proteicos son unidades de plegado, los dominios proteicos, como unidad de plegado independiente, no sólo deben tener una estructura relativamente compacta, sino también una energía relativamente estable. Por lo tanto, es más razonable utilizar la energía libre plegable para dividir dominios. Utilizando el método de expansión de energía libre, se realizó un análisis de dominio en 50 proteínas de doble dominio diferentes y la mayoría de los resultados coincidieron con la literatura.
Aunque algunos resultados no son consistentes con la literatura, los resultados de la división del método de energía libre de expansión pueden ser más razonables [22].
La dinámica browniana se utiliza para simular la unión del veneno de escorpión Lq2 a los canales de potasio. La estructura tridimensional del veneno de escorpión se tomó de 22 estructuras determinadas mediante experimentos de resonancia magnética nuclear. Los resultados mostraron que sólo cuatro estructuras podían unirse a los canales de potasio con alta probabilidad y buenas interacciones electrostáticas. Mediante el análisis de contacto triplete de las cuatro estructuras anteriores, se construyó un modelo estructural tridimensional del complejo y se determinó la interacción principal entre Lq2 y el canal iónico de potasio [23].
Se utilizaron métodos de modelado de homología y dinámica molecular para modelar la estructura tridimensional de la enzima proteolítica memapsina 2. ¿El sitio activo de la enzima proteolítica memapsina 2 es rico? - ¿Está respaldado por un dominio colapsado y el sitio activo pasa un segmento? Las espirales están conectadas a esta área. ? Tyr132 en la estructura de horquilla es una característica isomórfica de la proteasa aspártica. El análisis mostró que, aunque la estructura de la enzima proteolítica M2 es única, todavía pertenece a la superfamilia de proteasas aspárticas [24].
En cuarto lugar, bases de datos y cribado virtual
El cribado virtual de grandes bases de datos de compuestos es muy útil si se dispone de suficiente información sobre el objetivo y los compuestos que se unen al objetivo y pueden ser atractivos. Se utiliza como un enfoque complementario al cribado de paso alto para encontrar compuestos principales. Recientemente, el programa DOCK desarrollado por Kunz se paralelizó en una supercomputadora, lo que aceleró enormemente el análisis de bases de datos. Mediante este método, se descubrieron una serie de canales de potasio a partir de bases de datos de compuestos comerciales y bases de datos de productos naturales chinos. ¿Secretasa y PPAR? Objetivo y otros compuestos biológicamente activos. Sin embargo, los resultados aún no se han anunciado porque la solicitud de patente está pendiente.
SCORE es una función de puntuación que incluye interacciones de van der Waals, coordinación de metales, enlaces de hidrógeno, desolvatación y cambios conformacionales de moléculas pequeñas y se utiliza para evaluar la conformación de unión de moléculas pequeñas a proteínas que se encuentran en DOCK4. Se probaron 200 complejos proteína-ligando mediante el programa SCOREDOCK, que se obtuvo combinando dos métodos. Se descubrió que SCORE puede mejorar significativamente la precisión del cálculo de DOCK [25].
A través de la programación mixta de Fortran PowerStation y Visual C++, la detección asistida por computadora de compuestos biológicamente activos (CASAC) utilizada para estudiar la relación entre la estructura molecular y la actividad biológica que se ejecuta bajo DOS fue trasplantada al sistema Windows. [26] .
Basado en XML (Extensible Markup Language), se construyó una base de datos de productos naturales marinos. Actualmente, la base de datos contiene aproximadamente 11.000 compuestos naturales marinos y sus estructuras moleculares, fuentes biológicas, actividades biológicas, efectos de las drogas, parámetros físicos y químicos y referencias. La integración con XML es beneficiosa para la gestión de bases de datos, consultas, publicación web, intercambio de datos y expansión futura, y actualmente tiene capacidades de recuperación web [27, 28].
Se propone un algoritmo de acoplamiento molecular que combina algoritmo genético y búsqueda aleatoria, adoptando una estrategia paso a paso para considerar la complementariedad de formas y la optimización energética. Los resultados de las pruebas de ocho complejos seleccionados al azar mostraron que la conformación y orientación calculadas estaban cercanas a la estructura cristalina y, en la mayoría de los casos, la desviación cuadrática media mínima fue inferior a 1,0 [29].
Las piridonas sustituidas con 5,6-diaril son una nueva clase de analgésicos antiinflamatorios. El mecanismo de acción de estos compuestos se estudió mediante métodos de acoplamiento molecular. A juzgar por los resultados del acoplamiento molecular, ZZ-122 se combina bien con COX-2, la interacción electrostática y la interacción de van der Waals son negativas y domina la interacción de van der Waals. La conformación unida a la COX-1 está gravemente distorsionada y existe una fuerte repulsión de Van der Waals entre ambas. Este resultado sugiere que estos compuestos pueden ser mejores inhibidores selectivos de la COX-2 [30].