¿Cuáles son los efectos secundarios del Orlistat?
1. Oris, ¿qué es?
Orlistat es un inhibidor de la lipasa que actúa inhibiendo la absorción de grasas de la dieta.
La estructura química del orlistat es ácido (S)-2-formamido-4-metil-pentanoico (S)-1-[(2S,3S)-3-hexil-4-Oxo-2- éster de oxoalquil]metil]-dodecilo. Su fórmula empírica es C29H53NO5 y su peso molecular es 495,7. Es una molécula diastereomérica con cuatro centros quirales y tiene rotación óptica negativa a 529 nm en etanol.
Orlistat es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino. Orlistat es casi insoluble en agua, soluble en cloroformo y muy soluble en metanol y etanol. Orlistat no tiene pKa en el rango de pH fisiológico.
2. Farmacología clínica del orlistat
1. Mecanismo de acción
El orlistat es un inhibidor de la lipasa reversible. Ejerce sus efectos terapéuticos en la luz gástrica y del intestino delgado formando enlaces de valencia con residuos de serina que tienen actividad lipasa en el estómago y el páncreas. Por lo tanto, la enzima inactivada no puede hidrolizar la grasa de la dieta en forma de triglicéridos en ácidos grasos libres absorbibles y monoglicéridos. Debido a que los triglicéridos no digeridos no se absorben, el déficit calórico resultante puede tener un efecto positivo en el control del peso. Por lo tanto, no se requiere la absorción sistémica del fármaco para esta actividad. A la dosis terapéutica recomendada de 120 mg tres veces al día, orlistat inhibe la absorción de grasas de la dieta en aproximadamente un 30%.
2. Farmacocinética
Absorción
La exposición sistémica al orlistat es mínima. Después de la administración oral de 360 mg de orlistat 14C, la radiactividad plasmática alcanza su punto máximo en aproximadamente 8 horas. Las concentraciones plasmáticas de orlistat intacto estuvieron cerca del límite de detección (
Evaluadas en estudios a 150 y 1000 mg/kg por vía oral en ratas macho y 100 y 1000 mg/kg/día en perros machos) La biodisponibilidad absoluta media de orlistat intacto fue del 0,12 %, 0,59 % y 0,59 % en ratas y perros, respectivamente.
Distribución
Tasa de unión a proteínas in vitro de orlistat: 99 % (. las lipoproteínas y la albúmina son las principales proteínas de unión)
Metabolismo
Según los datos obtenidos, el metabolismo del orlistat puede ocurrir principalmente en la pared gastrointestinal. Estudio de equilibrio del orlistat 14C oral en pacientes obesos, los dos metabolitos M1 (hidrólisis del anillo de lactona de 4 miembros) y M3 (M1 tiene escisión parcial de N-formileucina) representan aproximadamente el 42% de la radiactividad plasmática total de M1 y M3. un anillo de b-lactona abierto y una actividad inhibidora de la lipasa muy débil (1000 y 2500 veces menor que Bioli stat, respectivamente). Dada esta baja actividad inhibidora y bajos niveles plasmáticos en dosis terapéuticas (media 26 ng/ml y 108 ng). /ml para M1 y M3, respectivamente, de 2 a 4 horas después de la administración), estos metabolitos se consideran farmacológicamente relevantes. No relevante. El metabolito primario M1 tiene una vida media más corta (aproximadamente 3 horas), mientras que el metabolito secundario M3 desaparece más. lentamente (vida media de aproximadamente 13,5 horas). En pacientes obesos, M1 (pero no M3) está presente en el plasma en estado estacionario. Los niveles aumentan proporcionalmente con la dosis de orlistat.
Eliminación
Debido a la pequeña cantidad de absorción del fármaco, aún no se ha determinado el objetivo. Las concentraciones plasmáticas de orlistat y sus metabolitos M1 y M3 se estudiaron en la misma población (pacientes de edad avanzada, pacientes de diferentes razas, y pacientes con insuficiencia hepática y renal). La excreción diaria de grasa fecal representó el 27% de la ingesta dietética en los grupos de orlistat y placebo, respectivamente.
En un estudio de dosis múltiples de 30 sujetos con peso normal, la combinación de orlistat y 40 gramos de alcohol (p. ej., aproximadamente 3 vasos de vino) no resultó en la farmacocinética del alcohol ni en la farmacodinamia del orlistat (excreción de grasa fecal). o cambios en la exposición sistémica al orlistat.
Ciclosporina
Los datos preliminares sobre la interacción farmacológica entre orlistat y ciclosporina muestran que cuando orlistat se combina con ciclosporina, la concentración sanguínea de ciclosporina disminuye (ver ADVERTENCIAS).
Digoxina
En 12 sujetos con peso normal, se tomaron 120 mg de orlistat tres veces al día durante 6 días consecutivos. Orlistat no cambió la dosis única de digoxina.
Suplementos vitamínicos liposolubles y análogos
Un estudio de interacción farmacocinética demostró que cuando los suplementos de betacaroteno se combinaban con el polvo de Sini, su absorción se reducía en un 30%. Orlistat inhibe la absorción de suplementos de acetato de vitamina E en aproximadamente un 60%. Se desconoce el efecto del orlistat sobre la absorción de vitamina D, vitamina A y vitamina K nutricional.
gliburida
En 12 sujetos con peso normal, se administró orlistat a 80 mg tres veces al día durante 5 días consecutivos. No altera la farmacocinética ni la farmacodinamia (disminución de la glucosa en sangre). de glibenclamida.
Levotiroxina
Se ha informado hipotiroidismo en pacientes poscomercialización que recibieron la combinación de orlistat y levotiroxina (consulte Reacciones adversas: otros estudios clínicos o seguimiento poscomercialización). Se debe controlar a los pacientes que toman orlistat y levotiroxina simultáneamente para detectar cambios en la función tiroidea. El intervalo entre levotiroxina y orlistat debe ser de al menos 4 horas.
Nifedipina (comprimidos de liberación sostenida)
En 17 sujetos con peso normal se tomó Orlistat 120 mg 3 veces al día durante 6 días, pero Orlistat no altera la biodisponibilidad de nifedipina (tabletas de liberación prolongada).
Anticonceptivos orales
En 20 mujeres con peso normal, los anticonceptivos orales de 120 mg tres veces al día durante 23 días no tuvieron cambios en su efecto supresor de la ovulación.
Fenitoína
En 12 sujetos con peso normal, se administró orlistat 120 mg tres veces al día durante 7 días como una dosis única de 300 mg de fenitoína. La cinética no se ve alterada por orlistat.
Pravastatina
En un estudio cruzado de dos vías de 24 pacientes con peso normal e hipercolesterolemia leve, orlistat 120 mg tres veces al día, durante un total de 6 días, orlistat no afectó la farmacocinética de pravastatina.
Warfarina
Farmacocinética de warfarina en 12 sujetos de peso normal a los que se les administró 120 mg de orlistat tres veces al día durante 16 días. No hubo cambios en los (enantiómeros R y S) ni en la farmacodinamia. (tiempo de protrombina y factor VII sérico). Aunque los niveles bajos de carboxiosteocalcina, un marcador del estado nutricional de la vitamina K, no cambiaron después de tomar orlistat, los niveles de vitamina K tendieron a disminuir en los sujetos que tomaron orlistat. Por lo tanto, debido a que orlistat puede reducir la absorción de vitamina K, los pacientes que toman dosis estables de warfarina a largo plazo deben ser monitoreados de cerca para detectar cambios en los parámetros de coagulación después de tomar orlistat.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro reproductivo
Estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones han demostrado que orlistat es activo en dosis de hasta 1000 mg/kg y 1500 mg/kg/día, respectivamente. . No hay carcinogenicidad a esta dosis. Para ratones y ratas, estas dosis fueron 38 y 46 veces la dosis diaria humana calculada como el área bajo la curva de concentración-tiempo de la sustancia total relacionada con el fármaco en ratones y ratas, respectivamente.
En la prueba de Ames, prueba de mutación directa en mamíferos (V79/HPRT), prueba de linfopoyesis en sangre periférica humana in vitro, prueba de síntesis de ADN de hepatocitos de rata cultivados in vitro (UDS) y micronúcleo de ratón in vivo. En los ensayos, no Se detectó actividad mutagénica o genotóxica con orlistat.
En estudios de fertilidad y reproducción, se administró a ratas una dosis de 400 mg/kg/día y no se observaron efectos adversos evidentes del orlistat. Esta dosis es 12 veces la dosis humana diaria calculada en función de la superficie del cuerpo humano (mg/m2).
Embarazada
Efecto teratogénico: embarazo tipo b.
Los efectos teratogénicos se estudiaron en ratas y conejos a dosis de hasta 800 mg/kg/día. Ningún estudio mostró embriotoxicidad o teratogenicidad. Esta dosis es 23 y 47 veces la dosis diaria humana calculada en función de la superficie corporal (mg/m2) en ratas y conejos, respectivamente.
La incidencia de dilatación ventricular aumentó en los grupos de dosis media y alta del estudio de teratogénesis en ratas. Estas dosis son 6 y 23 veces la dosis diaria basada en la superficie del cuerpo humano (mg/m2) en los niveles de dosis medio y alto, respectivamente. Este hallazgo no se replicó en otros dos estudios teratogénicos en ratas con dosis similares.
Actualmente no existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de orlistat en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre pueden predecir la respuesta humana, no se recomienda el uso de orlistat durante el embarazo.
Madres lactantes
No se sabe si orlistat se excreta en la leche materna. Por tanto, las mujeres lactantes no deben tomar cilantro.
Relación dosis-respuesta
Utilice un modelo simple de efecto máximo (Emax) para definir una curva dosis-respuesta entre la dosis diaria de orlistat y la excreción de grasa fecal, la excreción de grasa fecal es una proxy de la inhibición de la lipasa gastrointestinal. La curva dosis-respuesta muestra una porción pronunciada en dosis de hasta 400 mg por día, seguida de una meseta en dosis más altas. En dosis superiores a 120 mg tres veces al día, el porcentaje de aumento del efecto es muy pequeño.
Estudios clínicos
Los estudios epidemiológicos observacionales han demostrado una asociación entre la obesidad y la grasa visceral y las enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, ciertos cánceres, cálculos biliares, ciertas enfermedades respiratorias y una relación general entre el aumento de la mortalidad. .
Estos estudios sugieren que mantener la pérdida de peso puede proporcionar beneficios para la salud de los pacientes obesos que ya padecen o corren el riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con el peso. No se han determinado los efectos a largo plazo del orlistat sobre la morbilidad y mortalidad relacionadas con la obesidad.
Orlistat fue evaluado en el estudio XENDOS de cuatro años de duración y en siete ensayos clínicos multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo a largo plazo (1-2 años) sobre pérdida de peso, mantenimiento del peso y restauración del peso. efectos sobre algunas enfermedades (como la diabetes tipo 2, los lípidos en sangre y la presión arterial). Un estudio de dos años evaluó la pérdida y el mantenimiento del peso durante el primer año de tratamiento. Algunos estudios evaluaron la pérdida de peso sostenida y el mantenimiento del peso durante el segundo año de tratamiento, mientras que otros estudios evaluaron el efecto del orlistat sobre la recuperación de peso. Los estudios incluyeron a 2.800 pacientes que recibieron orlistat y 1.400 pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los pacientes tienen factores de riesgo y complicaciones relacionados con la obesidad. En el estudio XENDOS, en el que participaron 3.304 pacientes, además del control del peso, también se evaluó el tiempo transcurrido hasta la aparición de la diabetes tipo 2. En todos estos estudios, los tratamientos con orlistat y placebo fueron orlistat más dieta y placebo más dieta, respectivamente.
Durante la pérdida y el mantenimiento del peso, se recomienda a todos los pacientes una dieta equilibrada hipocalórica, con el objetivo de reducir la ingesta calórica en aproximadamente un 20% y aportar el 30% de las calorías procedentes de grasas. Además, todos los pacientes recibieron asesoramiento nutricional.
Resultados al año: pérdida de peso, mantenimiento del peso y factores de riesgo
La pérdida de peso se observó dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento y continuó durante 6 a 12 meses.
Los datos agregados de cinco ensayos clínicos mostraron que la pérdida de peso promedio general de los pacientes tratados con orlistat fue de 65438 ± 02,4 libras y 65438 ± 03,4 libras, respectivamente, y la pérdida de peso promedio general de los pacientes tratados con placebo fue 65438±02,4 libras y 65438±03,4 libras respectivamente 6,2 libras y 5,8 libras respectivamente. Los mismos pacientes también observaron una pérdida adicional de peso de 5 a 6 libras durante el período inicial de cuatro semanas con placebo. Entre los pacientes que completaron 1 año de tratamiento, el 57% de los pacientes que recibieron orlistat (120 mg tres veces al día) y el 31% de los pacientes que recibieron placebo habían perdido al menos el 5% de su peso inicial.
En tercer lugar, la versión del Banco Nacional
Las versiones nacionales de Orlistat incluyen principalmente Elixir, Takagi Taishi y Beshengyuan, que tienen efectos estables, pero la desventaja es que el precio es más alto que el en muchos países.
Las versiones alternativas incluyen: versión india, versión tailandesa, versión japonesa, versión coreana, etc. Entre ellas, la versión india y la versión tailandesa son más económicas gracias a sus patentes y costes laborales. Para más canales, consulte el cartel original.