¿Cuáles son los principios básicos del diseño de fármacos asistido por ordenador?
Análisis:
Métodos básicos de diseño de fármacos asistidos por ordenador
El foco de la investigación de nuevos fármacos en el siglo XXI estará en la descubrimiento y diseño de compuestos de plomo, entre los cuales el diseño asistido por computadora es uno de los métodos importantes para el diseño de compuestos de plomo. El diseño de fármacos asistido por computadora utiliza datos teóricos básicos como la mecánica cuántica, la dinámica molecular y las relaciones estructura-actividad para estudiar modelos farmacodinámicos de los efectos de los fármacos sobre las enzimas y los receptores para lograr el propósito del diseño de fármacos.
El método de diseño de fármacos asistido por ordenador comenzó a principios de los años 80. Ahora, con la finalización del proyecto del genoma humano, el rápido desarrollo de la proteómica y el descubrimiento de un gran número de genes relacionados con enfermedades humanas. , el número de moléculas diana para la acción de los fármacos ha aumentado espectacularmente. Al mismo tiempo, impulsado por la tecnología informática, el diseño de fármacos asistido por ordenador ha logrado grandes avances en los últimos años. A nivel nacional, el Proyecto Nacional 863 "Diseño de fármacos basado en la estructura tridimensional de proteínas y ácidos nucleicos" emprendido por el Instituto de Materia Médica de Shanghai de la Academia de Ciencias de China también está comprometido con la investigación, el desarrollo y la mejora de métodos de cálculo teórico para fármacos. diseño de moléculas y ha compilado el software correspondiente, que es importante para una serie de investigaciones sobre la teoría de la relación estructura-actividad cuantitativa tridimensional y diseño de fármacos asistido por cálculos sobre fármacos con efectos farmacológicos y algunos compuestos con más actividad que la levofloxacina y la ginkgolida. fueron descubiertos.
Con el fin de facilitar que el público comprenda los principios y métodos básicos del diseño de fármacos asistido por ordenador, así como los últimos avances en este campo, este artículo los revisa basándose en la literatura relevante existente.
El principio general del diseño de fármacos asistido por ordenador es obtener primero la estructura del sitio de unión de la macromolécula del receptor mediante tecnología de difracción de cristal único de rayos X y luego analizar las propiedades estructurales del sitio de unión, como campos electrostáticos, a través de software de simulación molecular, campo hidrofóbico, distribución del sitio de enlace de hidrógeno y otra información. Luego utilice la búsqueda en bases de datos o nueva tecnología de diseño de moléculas de fármacos para identificar moléculas cuya forma molecular y propiedades físicas y químicas coincidan con el sitio del receptor, sintetice y pruebe la actividad biológica de estas moléculas y, después de varias rondas de ciclos, se puedan encontrar nuevos compuestos principales. Por lo tanto, el diseño de fármacos asistido por computadora generalmente incluye análisis del sitio activo, búsqueda en bases de datos y diseño de fármacos novedosos.
1. Análisis de sitios activos
Este método se puede utilizar para detectar átomos o grupos que interactúan bien con los sitios activos de macromoléculas biológicas. Las sondas utilizadas para el análisis pueden ser moléculas simples o fragmentos, como agua o anillos de benceno. Al analizar la interacción entre la sonda y el sitio activo, finalmente se pueden encontrar las posibles posiciones de unión de estas moléculas o fragmentos en el sitio activo. La información de unión al receptor obtenida mediante el análisis del sitio activo tiene una importancia orientadora para el diseño de nuevos fármacos. Actualmente, el software de análisis de sitios web activo incluye DRID, Green, Hengxin, etc. También existen algunos software basados en Monte Carlo y tecnología de recocido simulado, como MCSS, HINT, BUCKETS, etc.
Entre ellos, la grilla fue desarrollada por el grupo de investigación de Goodford. El principio básico es dividir el sitio activo de la proteína receptora en puntos de cuadrícula regulares, colocar moléculas sonda (como moléculas de agua o grupos metilo) en estos puntos de cuadrícula y utilizar el método del campo de fuerza molecular para calcular la relación entre las moléculas sonda. y el receptor. La energía de interacción de los átomos del sitio activo se puede utilizar para obtener la distribución de las interacciones entre las moléculas sonda y los sitios activos del receptor, a partir de las cuales se puede encontrar el sitio de acción óptimo. El ejemplo de cálculo inicial de GRID utiliza moléculas de agua como moléculas sonda para buscar sitios de unión de agua y sitios de unión de hidrógeno inhibidores en el sitio activo de la dihidrofolato reductasa (DHFR). El fármaco diseñado con éxito por este software es 4-guanidina Neu5Ac2en (GG167, RelenzaTM), un virus antigripal. El compuesto tiene una fuerte capacidad contra el virus del resfriado, supera los defectos de resistencia de medicamentos contra el virus del resfriado anteriores y tiene buenas perspectivas de mercado.
MCSS fue desarrollado por Miranker y Karplus sobre la base del campo de fuerza CHARMM. Su objetivo básico es cancelar las interacciones no enlazadas entre moléculas de disolvente cuando se utiliza el campo de fuerza CHARMM para simulaciones de dinámica molecular. De esta manera, en las simulaciones de dinámica molecular, los disolventes se apilan en regiones con energías adecuadas, mejorando así la eficiencia de la búsqueda de regiones donde las moléculas de disolvente se unen a las moléculas receptoras. Como moléculas de disolvente se pueden utilizar pequeños fragmentos moleculares, como moléculas de agua y benceno. Utilice el método cinético anterior para buscar la región de unión entre fragmentos moleculares y receptores, y luego seleccione entre 100 y 1000 copias de cada fragmento para optimizar la energía de la región de unión del fragmento de baja energía. En el proceso final de búsqueda de energía, se pueden utilizar métodos de muestreo aleatorio o de puntos de cuadrícula para lograrlo.
Durante la búsqueda, cada copia de cada fragmento se puede rotar rígidamente y, finalmente, se compara directamente la energía de unión de cada copia de cada fragmento y el receptor para seleccionar el mejor sitio de acción del fragmento. En 2001, Adlington et al. utilizaron MCSS para analizar en detalle el sitio activo del antígeno inmune específico de la próstata (PSA), optimizando así la estructura de los inhibidores de PSA existentes y obteniendo así el inhibidor de PSA más activo hasta la fecha.
2. Búsqueda en bases de datos
Actualmente, los métodos de búsqueda en bases de datos se dividen en dos categorías. Uno está basado en ligandos, que busca en una base de datos de estructuras tridimensionales basada en un modelo de farmacóforo. En términos generales, este método requiere establecer una serie de conformaciones farmacóforas de moléculas activas, extraer algunos grupos farmacóforos y luego buscar compuestos que se ajusten al modelo farmacóforo en las bases de datos existentes. El software más famoso de este método incluye Catalyst y Unity, y el primero es el más utilizado. Otro método se basa en receptores, también conocido como método de acoplamiento molecular, que consiste en acoplar ligandos de moléculas pequeñas al sitio activo del receptor, encontrar su orientación y conformación razonables y optimizar la forma y la interacción entre el ligando y el receptor. el mejor partido. En el diseño de fármacos, los métodos de acoplamiento molecular se utilizan principalmente para encontrar moléculas pequeñas con buena afinidad por las biomacromoléculas receptoras a partir de bases de datos de compuestos para encontrar nuevos compuestos principales. Dado que el efecto de unión del ligando y el receptor se considera como un todo, el acoplamiento molecular puede evitar la situación en la que el efecto local es bueno pero la unión general es deficiente, lo que es fácil de ocurrir con otros métodos. Actualmente, los software de acoplamiento molecular más representativos incluyen principalmente DOCK, F1exX y GOLD.
DOCK fue desarrollado por el equipo de Kunz en 1982 y la última versión es DOCK 5.0. El desarrollo de DOCK ha pasado por un proceso de simple a complejo: DOCK1.0 considera el acoplamiento de forma rígida entre ligandos y receptores; DOCK2.0 introduce el algoritmo "divide y vencerás" para mejorar la velocidad de cálculo. DOCK 3.0 utiliza moléculas El campo de fuerza; la función de energía potencial se utiliza como función de evaluación; DOCK 3.5 introduce la optimización de la función de puntuación y la coincidencia de propiedades químicas. DOCK4.0 comenzó a considerar la flexibilidad de los ligandos; DOCK 5.0 se reprogramó en lenguaje C++ basándose en la versión anterior e introdujo aún más la puntuación GB/SA. El programa DOCK se ha utilizado con éxito en el campo del diseño de moléculas de fármacos. Kunz et al. utilizaron el programa DOCK para estudiar la proteasa del VIH-1, buscaron en la base de datos Cambridge Crystal basándose en similitudes moleculares y obtuvieron el compuesto haloperidol. Después de la prueba, su valor Ki para la proteasa del VIH-1 fue de 100 μmol/L; mediante modificaciones estructurales adicionales, se obtuvo el compuesto tiol, con una CI50 de hasta 1,5 μmol/L. DesJarlais lo buscó a través de Target-DOCK, un sistema. versión mejorada del programa DOCK de inhibidores de la proteasa del VIH-1, se obtuvieron una serie de inhibidores de la proteasa del VIH-1, entre los cuales el valor de Ki del compuesto con mayor actividad fue de 7 μ mol/L.
F1exX es un algoritmo de acoplamiento flexible, rápido y preciso que considera múltiples conformaciones de moléculas de ligando. F1exX primero selecciona una parte central de la molécula del ligando y la conecta al sitio activo del receptor, luego conecta los fragmentos restantes mediante una búsqueda de árbol. ¿La función de evaluación de F1exX adopta Bh mejorado? Función vinculante de energía libre. El algoritmo de acoplamiento de F1exX se basa en una estrategia de construcción paso a paso y se divide en los siguientes tres pasos: el primer paso es seleccionar un grupo conector del ligando, llamado grupo central; el segundo paso es colocar el; grupo central en el sitio activo, sin considerar las otras partes del ligando; el paso final, llamado construcción, construye una molécula de ligando completa agregando gradualmente otros grupos al grupo central colocado. F1exX tarda aproximadamente 3 minutos en acoplar una molécula de fármaco típica, lo que indica que se puede utilizar para buscar en una base de datos 3D de tamaño moderado. Además, debido a que utiliza funciones empíricas de energía libre de enlace para la evaluación, los resultados pueden ser mejores que los métodos de acoplamiento molecular que utilizan energía de interacción como funciones de evaluación. Por tanto, F1exX es un método de diseño de fármacos muy prometedor que se ha desarrollado rápidamente en los últimos años.
3. Nuevo diseño de fármacos
La tecnología de búsqueda en bases de datos se utiliza ampliamente en el diseño de fármacos. La mayoría de los compuestos descubiertos mediante este método se pueden comprar directamente. Incluso si algunos compuestos no se pueden comprar directamente, sus rutas sintéticas están maduras y se pueden encontrar en patentes o literatura, lo que acelera enormemente el descubrimiento de compuestos líderes. Sin embargo, los compuestos obtenidos mediante búsquedas en bases de datos suelen ser compuestos conocidos y no estructuras nuevas.
En los últimos años, la gente ha prestado cada vez más atención al diseño de fármacos completamente nuevos. Según la forma y las propiedades del sitio activo del receptor, la computadora puede construir automáticamente una nueva molécula con forma y propiedades complementarias, que puede adaptarse bien al sitio activo del receptor y se espera que se convierta en un nuevo compuesto principal. A menudo se pueden generar algunas ideas y tipos estructurales nuevos, pero los compuestos diseñados requieren síntesis, a veces incluso una síntesis total. Aunque hace mucho tiempo que no existen nuevos métodos de diseño de fármacos, se están desarrollando rápidamente. Se han desarrollado varios software prácticos, incluidos LUDI, Leapfrog, GROW, SPROU, LigBuilder, etc. desarrollados por la Universidad de Pekín, entre los cuales LUDI es el más utilizado.
LUDI fue fundada por Bh? m es una herramienta poderosa para el diseño de nuevos fármacos y ha sido ampliamente utilizada por compañías farmacéuticas e instituciones de investigación científica. Su característica es que genera compuestos candidatos a fármacos principales mediante el crecimiento automático de fragmentos de compuestos basados en la estructura tridimensional de las proteínas. Según la forma geométrica y las características fisicoquímicas (capacidad de unión de hidrógeno y sitio de interacción hidrofóbica) del sitio de unión del receptor de proteína determinado por el usuario, se seleccionan los compuestos en la base de datos existente y otros compuestos se cultivan o conectan automáticamente sobre esta base. se puede generar una gran cantidad de compuestos principales candidatos y clasificarlos de acuerdo con las puntuaciones de evaluación para el siguiente paso de selección; se pueden modificar moléculas de fármacos conocidas, como agregar o eliminar grupos, conectar grupos funcionales, etc. Cuando se desconoce la estructura proteica del receptor, este módulo también puede determinar el grupo funcional basándose en la superposición de varios compuestos homólogos conocidos, y luego inferir el posible sitio de unión del receptor proteico basándose en la disposición espacial y las propiedades físicas y químicas de el grupo funcional y diseñar nuevos fármacos en función de estas características. Actualmente, los investigadores utilizan LUDI para diseñar decenas de compuestos activos para diferentes enfermedades.
Referencia
1. Base de datos de logros científicos y tecnológicos de China (CSTAD): Wanfang Data.
2. Song Yunlong et al. Investigación sobre métodos y aplicaciones de diseño de fármacos asistidos por computadora, basados en estructuras, 2002, 26 (6).-359-364. 3. Chen Kaixian et al. Principios, métodos y aplicaciones de diseño de fármacos asistidos por computadora, Shanghai Science and Technology Press, 2000.
4. Diseño racional de inhibidores de la replicación del virus de la influenza basados en sialidasa. Nature, 1993, 363: 418-423
5. Adlington R M, Baldwin J E et al. diseñaron, sintetizaron y propusieron el sitio activo de un inhibidor de 2-azetidinona monocíclico del análisis combinado. Journal of Medical Chemistry, 2001, 44(10):1491-1508
6 Leapfrog Tripos Associates, St. Louis, Missouri, EE. UU.